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Transdermale vs. topische Applikation von Cannabinoiden: Worin liegen die Unterschiede?

Für viele Menschen verschmelzen die unterschiedlichen Bedeutungen der topischen und der transdermalen Applikation häufig ineinander. Auffallend oft geschieht dies, wenn es um die Verabreichung von Cannabinoiden geht. Eine Gleichsetzung kann leicht geschehen, dennoch unterscheiden sich die Applikationen in einer Hinsicht doch wesentlich voneinander. Das Hauptunterscheidungsmerkmal liegt in ihrer finalen Zielsetzung. Während sich die transdermale Anwendung auf ein Medikament bezieht, das im Blutkreislauf systemisch wirkt, nimmt die topische Applikation Bezug auf lokal wirkende Medikamente (Lokalapplikation). Die beiden können jedoch noch weiter differenziert werden: Transdermale Arzneimittel sind dazu bestimmt, perkutan verabreicht, im gesamten Körper zu wirken. Topische Arzneimittel wirken hingegen lokal, zum Beispiel an jener Hautstelle, wo das Medikament aufgetragen wurde. Beide Verabreichungswege haben sich, je nach spezifischem Symptom, bei einer ganzen Reihe von therapeutischen Medikamenten – Cannabinoide mit eingeschlossen – als effektiv herausgestellt.

 

Transdermal:

Das transdermale System bedingt Medikamente, die es schaffen, die zahlreichen Hautschichten zu durchlaufen. Das ist keine einfache Aufgabe, die Haut ist schließlich eines der größten und komplexesten Organe des menschlichen Körpers. Sie besteht aus mehrfachen Schichten, die unterschiedliche Funktionen erfüllen. Jede dieser Schichten verfügt zudem über unterschiedliche physiochemische Eigenschaften, die den Weg des transdermalen Systems wesentlich erschweren. Selbstverständlich müssen bei dem Versuch, transdermale Arzneimittel herzustellen, eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt werden, die im Folgenden eingehend diskutiert werden.

 

Die Gründe für eine transdermale Verabreichung in der Therapie mit Cannabinoiden scheinen auf der Hand zu liegen. Zunächst einmal schließt die transdermale Applikation all jene Risiken und Nebenwirkungen aus, die mit dem Rauchen jeglicher kohlenstoffhaltiger Materialen einhergehen. Was hauptsächlich der Grund dafür ist, warum das Rauchen von Cannabis kaum je von den Behörden als Medikation legitimiert werden wird. Untersuchungen haben im Cannabisrauch eine Reihe bekannter Karzinogene nachgewiesen (1) die unvermeidbar im Pyrolyseprozess entstehen und bei der Verbrennung nahezu jeden Materials auftauchen. Des Weiteren umgeht eine transdermale Verabreichung von Cannabinoiden den hepatischen First-Pass-Effekt, der bei oral verabreichtem Cannabis auftritt. Der First-Pass-Metabolismus verwandelt THC beispielsweise in seine bioaktiveren und psychotropen Metabolite 11-OH-THC (2), was bei Konsumenten zu Unwohlsein führen kann und eine angemessene Selbstdosierung erschwert. Die transdermale Applikation ermöglicht dem Medikament zudem einen Direktweg in den Blutstrom und garantiert somit einen Ganzkörpereffekt. Diese Art der Verabreichung bietet darüber hinaus eine kontinuierliche Wirkstofffreisetzung und das bei einer wesentlich weniger häufigen Dosierung.

Des Weiteren ist die transdermale Verabreichung, im Vergleich zu anderen medizinischen Mitteln, bequem und einfach in der Anwendung. Zu guter Letzt ist die transdermale Applikation diskret und ermöglicht den Patienten mehr Kontrolle über ihre bevorzugte Dosierung. Gleichzeitig werden jegliche negative Auswirkungen einer Therapie mit Cannabinoiden so gut wie ausgeschlossen. Der größte Nachteil einer transdermalen Verabreichung von Cannabinoiden liegt jedoch, ebenso wie für jede andere transdermale Applikation, darin, einen Weg zu finden, um die Haut zu durchdringen. Aufgrund der vielfältigen Verabreichungswege (rauchen, vapen, oral, sublingual, bukkal, etc.), die alle signifikante Nachteile und Einschränkungen mit sich bringen, stellen sich Cannabinoide, wie es aussieht, als exzellente Kandidaten für das transdermale Wirkstoffverabreichungssystem heraus.

Die Haut besteht aus drei primären Schichten: Epidermis, Dermis und Subcutis. Da die Epidermis die erste Hürde für eine transdermale Wirkstoffverabreichung darstellt, fokussiert dieser Artikel diese spezifische Hautschicht. Innerhalb der Epidermis (Oberhaut) gibt es fünf Subschichten. Ihre Namen lauten von der äußersten bis zur innersten: Stratum corneum, Stratum lucidum, Stratum granulosum, Stratum spinosum und Stratum basale. Diese Schichten unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Zusammensetzung und ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften voneinander. Für eine Wirkstoffverabreichung stellt die äußerste Unterschicht, die Hornschicht, oder das Stratum Corneum (SC) die größte Herausforderung dar. Sie ist etwa 10-40mm dick und besteht aus 15-20 Schichten toter Hautzellen oder so genannter Korneozyten, welche in einer Lipidmatrix eingelagert sind, die wiederum aus Cholesterin, Fettsäuren und Ceramiden besteht (3). Die Struktur der Hornschicht wird oft als „Ziegelstein-Mörtel-Struktur“ bezeichnet, in welcher die Korneozyten den Ziegel und die Lipide den Mörtel repräsentieren. Der Zweck dieser Hautschicht besteht darin, Moleküle, die in den Körper ein- oder austreten, zu schützen und zu kontrollieren. Darüber hinaus schützt sie die Haut vor chemischen und mechanischen Beschädigungen sowie vor UV-Strahlung und bekämpft Infektionen. Während die SC ausgezeichnet auf all diesen Levels arbeitete, ist sie jedoch besonders effektiv in der Kontrolle der Moleküle, die den Körper verlassen und in ihn eindringen. Daher muss bei jeglichen transdermalen Wirkstoffen vor allem die Art und Weise berücksichtigt werden, wie der Wirkstoff die SC und ihre Ziegel-Mörtel-Struktur durchdringen kann, um schließlich ins Blut zu gelangen.

Damit ein Medikament sich jedoch für eine transdermale Applikation eignet, muss es einige spezifische Kriterien erfüllen: Zunächst muss die Substanz auch bei geringen Dosen wirken (bei bis zu 10mg/ Tag) Wie Studien zeigen, steuert CBD bereits bei einer so geringen Dosis wie 0,002 mg/ kg/ Tag dem altersbedingten Abbau kognitiver Fähigkeiten effektiv entgegen (4).

Obwohl eine Vielzahl anderer Produkte, so etwa sublinguale und bukkale Tinkturen, essbare Blüten, etc. eigentlich eine höhere Dosis aufweisen, sorgt ihre ziemlich mangelhafte Bioverfügbarkeit (5) über solche Verabreichungswege dafür, dass sie im Endeffekt auch mittels viel geringeren Mengen effektiv wirken. Somit erfüllen Cannabinoide die nötigen Kriterien einer transdermalen Applikation. Die Substanz muss darüber hinaus auch eine ziemlich kleine Molmasse aufweisen, meist weniger als 500 m (m = atomare Maßeinheit). Cannabinoide liegen bei ~314 m, somit entsprechen sie auch diesem zweiten Kriterium. Ein idealer transdermaler Wirkstoff muss zudem mittelmäßig lipophil sein, Cannabinoide sind mittelmäßig bis hoch lipophil (Kow = 6000-9,440,000), was natürlich wiederum die Frage über die Eignung ihrer Komponenten als transdermale Wirkstoffe aufwirft. Allerdings haben Studien gezeigt, dass Cannabinoide nicht zu lipophil sind, um sich für den transdermalen Verabreichungsweg zu eignen. Wie einige Wissenschaftler zeigen konnten, ist es tatsächlich möglich, Cannabinoide mittels transdermaler Applikation zu verabreichen (6-10). Bis dato sind bereits eine Vielzahl von transdermalen Wirkstoffen auf dem Markt, so etwa Clonidin, Estradiol, Ethinyl Estradiol, Fentanyl, Gransiteron, Levonorgestrel, Methylphenidat, Nikotin, Nitroglycerin, Testosteron, Norelgestromin, Norethindron, Oxybutynin, Rivastigmin und Rotigotin, um nur einige zu nennen. Somit gibt es bereits erfolgreiche Präzedenzfälle für die Wirkstoffverabreichung durch die Haut.

Die Frage, wie lange ein Medikament braucht, um zu wirken, taucht immer wieder in Zusammenhang mit der transdermalen Wirkstoffverabreichung auf. Fick’s Gesetz der Diffusion, deren Formel folgend angegeben ist, beschreibt die Kinetik oder Absorptionsrate von transdermalen Wirkstoffen (11).

Absorptionsrate von transdermalen Wirkstoffen

J = KpCv

J = (DKm/L)Cv

 

*wenn J = Wirkstoffflux; Kp = Permeabilitätskoeffizient; Cv = Wirkstoffkonzentration im Hilfsmittel; Km = Verteilungskoeffizient; D = Diffusionskoeffizient; and L = Länge des Diffusionswegs.

Es gibt eine Reihe von Schlüsselfaktoren, die entscheidenden Einfluss auf die Absorptionsrate des Wirkstoffs nehmen. Da wäre zu aller erst die Länge des Diffusionswegs (L). Sie verhält sich umgekehrt proportional zur Rate, d. h. je länger der Diffusionsweg, desto langsamer die Absorptionsrate. Diesen Faktor kann man jedoch gut unter Kontrolle halten, indem man genau auswählt, wo die transdermale Applikation vorgenommen wird: Körperstellen mit dünnerer Haut bieten beispielsweise kleinere L-Werte und damit natürlich auch schnellere Absorptionsraten. Ein anderer wichtiger Einflussfaktor für die Absorptionsrate bietet der Verteilungskoeffizient (Km). Er repräsentiert die Verteilung des Wirkstoffs zwischen der Arzneimittelformulierung und der Haut. Um es anders auszudrücken: Km zeigt in der Formel oben auf, wie viel des Wirkstoffs sich in der Rezeptur vs. in der Haut befindet, wenn das Gleichgewicht erreicht wird. Weist Km einen höheren Wert auf, bedeutet dies, dass sich zum Zeitpunkt der Ausgewogenheit ein größerer Teil des Wirkstoffs in der Haut befindet. Daher resultieren höhere Werte auch in schnelleren Absorptionsraten. Obwohl jedes individuelle Molekül in seiner Charakteristik einen anderen Wert aufweist, gibt es dennoch Wege, diesen so zu modifizieren, dass die Wirkstoffabgabe in die Haut erhöht wird. Darum soll es im Folgenden gehen.

Bei der Entwicklung von Wirkstoffen für die transdermale Wirkstoffverabreichung spielt die Wahl des richtigen Hilfsmittels oder Arzneiträgers eine maßgebliche Rolle. Denn das gewählte Hilfsmittel repräsentiert eine wichtige Verbindung zwischen der Wirkkraft des Wirkstoffs und seiner therapeutischen Effizienz. Es kommt vor, dass auch äußerst hohe Wirkstoffkonzentrationen in einer transdermalen Rezeptur nur geringe therapeutische Wirkung zeigen. Daher ist die Wahl eines passenden und effektiven Trägers von entscheidender Bedeutung, der wiederum einen substanziellen Effekt auf die Rate und das Ausmaß der Absorption von Cannabinoiden nimmt. Und schließlich nimmt die Wahl des Hilfsmittels auch Einfluss auf den Wert Km aus Fick’s Gesetz (s. o.) und kann diesen reduzieren, wie auch erhöhen. Höhere Km Werte bedeuten eine größere Distribution des Wirkstoffs in der Haut und auch eine schnellere Absorptionsrate. Bei der Wahl des Hilfsmittels müssen zwei wichtige Faktoren berücksichtigt werden. Diese sind die Löslichkeit und das Verteilungsgewicht des Wirkstoffs im Träger vs. in der Haut. Idealerweise sollte ein nicht toxisches Hilfsmittel gewählt werden, dass eine hohe Löslichkeit des Wirkstoffs ermöglicht. Den Effekt eines Hilfsmittels auf den Wert Km zu ermitteln, gestaltet sich etwas schwieriger und bedingt einiger Experimente, um den Wert je nach Löslichkeit des Wirkstoffs im Hilfsmittel quantifizieren zu können.

Abgesehen von der überlegten Hilfsmittelwahl gibt es noch andere Möglichkeiten, die Haut so zu modifizieren, dass schnellere Absorptionsraten möglich werden. Zunächst nimmt befeuchtete Haut den Wirkstoff effizienter auf und führt zur 5-10-fachen Steigerung der Absorptionsrate (12). Doch es gibt noch weitere Optionen, die in verschiedene Kategorien unterteilt werden. Diese hängen davon ab, ob die Steigerung chemisch, biochemisch oder physikalisch hervorgerufen wird. Anders als dies beim Hilfsmittel der Fall war, haben diese Steigerungsmöglichkeiten wenig mit dem Wirkstoff an sich zu tun, sondern mehr damit, die SC hinsichtlich ihrer Durchlässigkeit für den Wirkstoff zu verbessern.

Die chemischen Ansätze beinhalten die Zugabe von chemischen Durchdringungsverstärkern zur Wirkstoffformulierung. Es gibt eine Reihe von Durchdringungsverstärkern, die mehr oder wenig gute Effizienzwerte aufweisen. Zu dieser Kategorie gehören Lösungsmittel (Alkohol, Kohlenwasserstoffe, Säuren, Amine, Amide, Ester, etc.), Terpenoide, Tenside, Lipide oder Fette und Sulfoxide (13). All diese Substanzen verstärken in verschiedenem Ausmaß nachweislich die Wirkstoffdurchlässigkeit.

Biomechanische Methoden nutzen Peptide, um Stoffwechselwege dahingehend zu verändern, die körpereigenen Reparaturmechanismen der SC zu hemmen. Solche Ansätze stecken jedoch noch in den Kinderschuhen und kamen noch nicht ausreichend zur Anwendung.

Es werden jedoch bereits eine Vielzahl verschiedener physikalischer Mechanismen angewendet, um die Durchlässigkeit der SC zu erhöhen. Viele dieser Methoden bedingen der Verwendung von medizinischen Geräten und zeigen ein großes Potenzial hinsichtlich der Steigerung der Durchlässigkeit von transdermalen Wirkstoffen. Stripping ist eine davon. Sie nutzt Klebeband oder Sekundenkleber, um Schichten der SC physisch zu entfernen (14). Bei diesem Ansatz werden die Korneozyton, oder die Ziegel der SC ebenso entfernt, wie die Lipide, beziehungsweise die Mörtel-Komponenten. Das reduziert zum einen die Länge des Diffusionsweges der SC signifikant und erhöht zum anderen die Löslichkeit des Wirkstoffs. Allerdings kann dieser Vorgang vor allem bei mehrmaliger Anwendung zu Entzündungen in den unteren Hautschichten führen. Zu den physischen Methoden gehören auch die Iontophorese und die Elektroporation. Beide nutzen Elektrizität, um die Durchlässigkeit der SC zu erhöhen. Bei ersterer werden mittels externer Elektroden geringe Stromwellen sowie der Wirkstoff auf die Haut übertragen. Der Vorgang kann von einigen Minuten bis zu Stunden dauern. Der Strom bewegt die Moleküle anschließend über die SC und in die Haut (15). Dieser Ansatz weist jedoch einige Nachteile auf. Zunächst muss der jeweilige Wirkstoff leitfähig sein (was Cannabinoide nicht sind) und es bedarf eines spezifisch entwickelten, medizinischen Geräts, auf das nicht jeder ohne Weiteres Zugriff hat. Bei der Elektroporation wird Strom mit sehr hoher Spannung (~100 V) innerhalb von wenigen Mikro- bis Millisekunden in die Haut geleitet, was zu einer strukturellen Umordnung der Bauteile der SC führt und somit effektiv Poren öffnet, über die der Wirkstoff eindringen kann. Um es noch einmal zu wiederholen: Die Limitationen dieses Ansatzes liegen darin, dass der Wirkstoff nicht nur leitbar, sondern auch hydrophil sein muss – beides trifft nicht auf Cannabinoide zu – zudem können die Stromimpulse schmerzhaft sein. Ultraschall gehört ebenso zu den physischen Techniken, die nachweislich die Durchlässigkeit der SC erhöhen. Bei dieser Methode wird Ultraschall in Zusammenhang mit der Erhitzung von tiefen Muskelschichten verwendet, was nachweislich die Wirkstoffpenetration verstärkt (16). Ultraschall kann darüber hinaus genutzt werden, um die Kavitation einzuleiten – die Bildung von mikroskopisch kleinen Defekten in der Struktur der SC, welche ebenfalls die Wirkstoffdurchlässigkeit der SC erhöht (17).

Während die gerade genannten physischen Mechanismen zu Störungen der SC im Nanobereich führen und somit die Absorption des Wirkstoffs erhöhen, gibt es eine Reihe weiterer Methoden, die Öffnungen in der SC im Mikrobereich ermöglichen.

Bei der Thermoablation beispielsweise werden Wärmeimpulse innerhalb von Mikro- bis Millisekunden an die Haut abgegeben, was zu Mikrometer großen Kavitationen in der SC führt, die es dem Wirkstoff wiederum ermöglichen, effizienter in die Haut einzudringen (18).

Die Hautabschürfung mit Sandpapier sowie die Mikrodermabrasion sind weitere Methoden, um Mikrometer große Poren in der SC zu schaffen (19). Schließlich können auch Mikronadeln in den Prozess der transdermalen Applikation eingebunden werden, um Mikrometer große Öffnungen in der SC zu kreieren und die Wirkstoffverabreichung dadurch zu verbessern (20). Obwohl all diese physischen Methoden bisher gute Effekte zeigten, bringt doch jede ihre eigenen Nachteile mit sich.

Gegenwärtig greift man in der transdermalen Therapie mit Cannabinoiden auf transdermale Pflaster, Gels und Cremes zurück, die in vielen jener US-Staaten erhältlich sind, in denen medizinisches Cannabis und/ oder Cannabis zu Erholungszwecken legal ist.

Topisch:

Das grundsätzlich jeder Typus von Hautzelle die primären Bauteile des Endocannabinoidsystems (eCS) beinhaltet, ist ein interessanter, aber kaum bekannter Fakt über die Haut. Zusätzlich zu den Cannabinoidrezeptoren des Typs 1 und 2 (CB1 und CB2), beinhalten Hautzellen die natürlichen Endocannabinoide 2-Arachidonylglycerol (2-AG) und Arachidonylethanolamid (AEA – Anandamid). Darüber hinaus wurden in Hautzellen jene Enzyme gefunden, die für den Endocannabinoid-Stoffwechsel zuständig sind (dabei handelt es sich zum Beispiel um Enzyme, die 2-AG und AEA synthetisieren und abbauen) (21). Die Haut beinhaltet also ihre eigene Version der eCS und genau dieses System spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Haut.

Das eCS in der Haut wirkt schmerzlindernd und entzündungshemmend bei Irritationen und trägt zur epidermalen zellulären Differenzierung bei (beispielsweise bei der Entstehung von spezifischen Typen von Hautzellen), es mildert die Symptome bei Psoriasis, reduziert die Größe von Melanomen und karzinomen Tumorzellen, lindert Dermatitis und zeigt sich als vielversprechend in der Anti-Akne-Behandlung (22). Somit ist die topische Therapie mit Cannabinoiden als berechtigte Methode anzusehen, vor allem auch, da sie bereits vielversprechende Erfolge in der Behandlung von spezifischen Hautindikationen vorweist. Im Vergleich mit der transdermalen Anwendung gestaltet sich die topische wesentlich weniger kompliziert, da die Cannabinoide nicht erst die SC durchqueren muss. Daher muss auch bei der Zubereitung der Rezeptur nicht darauf geachtet werden, wie dem Wirkstoff das Durchdringen der SC erleichtert werden kann.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die transdermale und die topische Applikation von Cannabinoiden sich vor allem hinsichtlich der Wirkstoffentwicklung unterschieden. Beide zeigen großes Potenzial in der systematischen und lokalen Behandlung von spezifischen Gesundheitsindikatoren beim Menschen und beide werden sich mit Sicherheit weiter entwickeln, während auch unser Verständnis von Cannabinoiden an sich und der Therapie mit Cannabinoiden allgemein wächst.

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