Mikrobiální dekontaminace medicínského canabisu: Kde EU zaostává regulatorně a kdo nese odpovědnost

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 3, Postup BfArM

Ionizující záření je v EU ověřeným standardem, vyžaduje ale povolení a certifikované zařízení GMP. Jak důvěryhodný je postup žádosti BfArM v současné podobě a kde konkrétně vidíte mezery v požadavcích nebo jejich vynucování úřady?

Dr. Veit: Požadavky stanovené BfArM v rámci schválení považuji za správné. Obecně mohou sloužit jako vodítko pro to, jaké informace, údaje, posouzení a hodnocení rizik by měly být k dispozici pro postupy dekontaminace. Kromě toho jsme prostřednictvím naší odborné skupiny podali u EDQM žádost o revizi monografie květů konopí. Tato žádost byla mezitím projednána skupinou 13B a komisí a předpokládám, že naše návrhy budou brzy zahrnuty do monografie.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 2, Rozdíl v rámci dodavatelského řetězce

Doporučení EMA (HMPC/95714/2013) primárně vyžaduje hygienická opatření v rámci dodavatelského řetězce a vidí dekontaminaci pouze jako poslední možnost. V praxi se však stává pravidlem. Kde vidíte největší rozdíl mezi požadavkem a realitou: při pěstování, sušení, zpracování nebo skladování?

Dr. Veit: Z mého pohledu se rozdíl vytváří v celém dodavatelském řetězci, někdy větší, někdy menší v závislosti na provozu a zúčastněných osobách. Nejkritičtější je období po sklizni až do sušení a samotné sušení, ale také stříhání, skladování a balení mají značný vliv na mikrobiologickou kvalitu. Dokonce i volba obalu může být problém.

Komplexní recenzní práce s otevřeným přístupem k riziku kontaminace květů konopí houbami a mykotoxiny, publikovaná v roce 2023 v Frontiers in Microbiology, shrnuje situaci přesně: riziko kontaminace je značné. Kvalita se vytváří během pěstování a během sušení, nikoliv následně dekontaminací. Ta neřeší problém, pouze ho maskuje. Spory Aspergillus se nutně neničí, riziko mykotoxinů se přehlíží a některé postupy zvyšují riziko sekundárního růstu mikroorganismů.

Problém se zhoršuje tím, že monografie konopí v Evropském lékopisu zatím neobsahuje specifické mikrobiologické limity. Při orálním podání prostřednictvím dekokte postačuje kategorie B kapitoly 5.1.8, což je dosažitelné dobrými hygienickými postupy a sušením. Při inhalačním podání úřady v současnosti požadují přísnější požadavky z kapitoly 5.1.4 (inhalace a nebulizace). Z mého pohledu to není správné, protože při vypařování dochází k teplem indukovanému snížení mikroorganismů. V praxi to ale vede k tomu, že mnoho květů se stane prodejným pouze dekontaminací.

Otázka 3, Postup BfArM

Ionizující záření je v EU ověřeným standardem, vyžaduje ale povolení a certifikované zařízení GMP. Jak důvěryhodný je postup žádosti BfArM v současné podobě a kde konkrétně vidíte mezery v požadavcích nebo jejich vynucování úřady?

Dr. Veit: Požadavky stanovené BfArM v rámci schválení považuji za správné. Obecně mohou sloužit jako vodítko pro to, jaké informace, údaje, posouzení a hodnocení rizik by měly být k dispozici pro postupy dekontaminace. Kromě toho jsme prostřednictvím naší odborné skupiny podali u EDQM žádost o revizi monografie květů konopí. Tato žádost byla mezitím projednána skupinou 13B a komisí a předpokládám, že naše návrhy budou brzy zahrnuty do monografie.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 1, Úvod do tématu

Pocházíte z farmaceutické zajištění jakosti a více než 25 let se zabýváte tématy GMP. Jak se dostáváte zrovna k tématu léčebného konopí a co vás v něm dnes drží?

Dr. Veit: Mým oborem je kvalita přírodních léčiv, také z mé doby vysokoškolského učitele. Když probíhaly první projekty certifikace GMP s kanadskými producenty konopí, byl jsem zapojen jako odborník a od té doby mě to téma neopustilo. Zajímavé na tom je, že u léčebného konopí musíte zcela nově přemýšlet o stávajících požadavcích GMP a liniích EMA. Pěstování v interiéru, speciální koncept dávek, zejména ale fakt, že jednotlivé květenství se používají bez drcení, což znemožňuje vytvoření skutečně reprezentativního vzorku. To zase znamená: mikrobiologickou kvalitu se nedá jednoznačně ověřit, musí být zajištěna čistými hygienickými opatřeními, správným sušením, skladováním a přepravou.

Co mě na tomto tématu dnes drží, je fakt, že v praxi se právě tyto požadavky systematicky porušují, například když se v Evropě provádí pouze poslední sušicí krok pod GMP a materiál se do té doby importuje jako přírodní surovina. Ve světle různorodých problémů jsme pod střechem Německé farmaceutické společnosti založili odbornou skupinu, jejímž předsedou je spolu s Prof. Susanne Alban.

Otázka 2, Rozdíl v rámci dodavatelského řetězce

Doporučení EMA (HMPC/95714/2013) primárně vyžaduje hygienická opatření v rámci dodavatelského řetězce a vidí dekontaminaci pouze jako poslední možnost. V praxi se však stává pravidlem. Kde vidíte největší rozdíl mezi požadavkem a realitou: při pěstování, sušení, zpracování nebo skladování?

Dr. Veit: Z mého pohledu se rozdíl vytváří v celém dodavatelském řetězci, někdy větší, někdy menší v závislosti na provozu a zúčastněných osobách. Nejkritičtější je období po sklizni až do sušení a samotné sušení, ale také stříhání, skladování a balení mají značný vliv na mikrobiologickou kvalitu. Dokonce i volba obalu může být problém.

Komplexní recenzní práce s otevřeným přístupem k riziku kontaminace květů konopí houbami a mykotoxiny, publikovaná v roce 2023 v Frontiers in Microbiology, shrnuje situaci přesně: riziko kontaminace je značné. Kvalita se vytváří během pěstování a během sušení, nikoliv následně dekontaminací. Ta neřeší problém, pouze ho maskuje. Spory Aspergillus se nutně neničí, riziko mykotoxinů se přehlíží a některé postupy zvyšují riziko sekundárního růstu mikroorganismů.

Problém se zhoršuje tím, že monografie konopí v Evropském lékopisu zatím neobsahuje specifické mikrobiologické limity. Při orálním podání prostřednictvím dekokte postačuje kategorie B kapitoly 5.1.8, což je dosažitelné dobrými hygienickými postupy a sušením. Při inhalačním podání úřady v současnosti požadují přísnější požadavky z kapitoly 5.1.4 (inhalace a nebulizace). Z mého pohledu to není správné, protože při vypařování dochází k teplem indukovanému snížení mikroorganismů. V praxi to ale vede k tomu, že mnoho květů se stane prodejným pouze dekontaminací.

Otázka 3, Postup BfArM

Ionizující záření je v EU ověřeným standardem, vyžaduje ale povolení a certifikované zařízení GMP. Jak důvěryhodný je postup žádosti BfArM v současné podobě a kde konkrétně vidíte mezery v požadavcích nebo jejich vynucování úřady?

Dr. Veit: Požadavky stanovené BfArM v rámci schválení považuji za správné. Obecně mohou sloužit jako vodítko pro to, jaké informace, údaje, posouzení a hodnocení rizik by měly být k dispozici pro postupy dekontaminace. Kromě toho jsme prostřednictvím naší odborné skupiny podali u EDQM žádost o revizi monografie květů konopí. Tato žádost byla mezitím projednána skupinou 13B a komisí a předpokládám, že naše návrhy budou brzy zahrnuty do monografie.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 1, Úvod do tématu

Pocházíte z farmaceutické zajištění jakosti a více než 25 let se zabýváte tématy GMP. Jak se dostáváte zrovna k tématu léčebného konopí a co vás v něm dnes drží?

Dr. Veit: Mým oborem je kvalita přírodních léčiv, také z mé doby vysokoškolského učitele. Když probíhaly první projekty certifikace GMP s kanadskými producenty konopí, byl jsem zapojen jako odborník a od té doby mě to téma neopustilo. Zajímavé na tom je, že u léčebného konopí musíte zcela nově přemýšlet o stávajících požadavcích GMP a liniích EMA. Pěstování v interiéru, speciální koncept dávek, zejména ale fakt, že jednotlivé květenství se používají bez drcení, což znemožňuje vytvoření skutečně reprezentativního vzorku. To zase znamená: mikrobiologickou kvalitu se nedá jednoznačně ověřit, musí být zajištěna čistými hygienickými opatřeními, správným sušením, skladováním a přepravou.

Co mě na tomto tématu dnes drží, je fakt, že v praxi se právě tyto požadavky systematicky porušují, například když se v Evropě provádí pouze poslední sušicí krok pod GMP a materiál se do té doby importuje jako přírodní surovina. Ve světle různorodých problémů jsme pod střechem Německé farmaceutické společnosti založili odbornou skupinu, jejímž předsedou je spolu s Prof. Susanne Alban.

Otázka 2, Rozdíl v rámci dodavatelského řetězce

Doporučení EMA (HMPC/95714/2013) primárně vyžaduje hygienická opatření v rámci dodavatelského řetězce a vidí dekontaminaci pouze jako poslední možnost. V praxi se však stává pravidlem. Kde vidíte největší rozdíl mezi požadavkem a realitou: při pěstování, sušení, zpracování nebo skladování?

Dr. Veit: Z mého pohledu se rozdíl vytváří v celém dodavatelském řetězci, někdy větší, někdy menší v závislosti na provozu a zúčastněných osobách. Nejkritičtější je období po sklizni až do sušení a samotné sušení, ale také stříhání, skladování a balení mají značný vliv na mikrobiologickou kvalitu. Dokonce i volba obalu může být problém.

Komplexní recenzní práce s otevřeným přístupem k riziku kontaminace květů konopí houbami a mykotoxiny, publikovaná v roce 2023 v Frontiers in Microbiology, shrnuje situaci přesně: riziko kontaminace je značné. Kvalita se vytváří během pěstování a během sušení, nikoliv následně dekontaminací. Ta neřeší problém, pouze ho maskuje. Spory Aspergillus se nutně neničí, riziko mykotoxinů se přehlíží a některé postupy zvyšují riziko sekundárního růstu mikroorganismů.

Problém se zhoršuje tím, že monografie konopí v Evropském lékopisu zatím neobsahuje specifické mikrobiologické limity. Při orálním podání prostřednictvím dekokte postačuje kategorie B kapitoly 5.1.8, což je dosažitelné dobrými hygienickými postupy a sušením. Při inhalačním podání úřady v současnosti požadují přísnější požadavky z kapitoly 5.1.4 (inhalace a nebulizace). Z mého pohledu to není správné, protože při vypařování dochází k teplem indukovanému snížení mikroorganismů. V praxi to ale vede k tomu, že mnoho květů se stane prodejným pouze dekontaminací.

Otázka 3, Postup BfArM

Ionizující záření je v EU ověřeným standardem, vyžaduje ale povolení a certifikované zařízení GMP. Jak důvěryhodný je postup žádosti BfArM v současné podobě a kde konkrétně vidíte mezery v požadavcích nebo jejich vynucování úřady?

Dr. Veit: Požadavky stanovené BfArM v rámci schválení považuji za správné. Obecně mohou sloužit jako vodítko pro to, jaké informace, údaje, posouzení a hodnocení rizik by měly být k dispozici pro postupy dekontaminace. Kromě toho jsme prostřednictvím naší odborné skupiny podali u EDQM žádost o revizi monografie květů konopí. Tato žádost byla mezitím projednána skupinou 13B a komisí a předpokládám, že naše návrhy budou brzy zahrnuty do monografie.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 1, Úvod do tématu

Pocházíte z farmaceutické zajištění jakosti a více než 25 let se zabýváte tématy GMP. Jak se dostáváte zrovna k tématu léčebného konopí a co vás v něm dnes drží?

Dr. Veit: Mým oborem je kvalita přírodních léčiv, také z mé doby vysokoškolského učitele. Když probíhaly první projekty certifikace GMP s kanadskými producenty konopí, byl jsem zapojen jako odborník a od té doby mě to téma neopustilo. Zajímavé na tom je, že u léčebného konopí musíte zcela nově přemýšlet o stávajících požadavcích GMP a liniích EMA. Pěstování v interiéru, speciální koncept dávek, zejména ale fakt, že jednotlivé květenství se používají bez drcení, což znemožňuje vytvoření skutečně reprezentativního vzorku. To zase znamená: mikrobiologickou kvalitu se nedá jednoznačně ověřit, musí být zajištěna čistými hygienickými opatřeními, správným sušením, skladováním a přepravou.

Co mě na tomto tématu dnes drží, je fakt, že v praxi se právě tyto požadavky systematicky porušují, například když se v Evropě provádí pouze poslední sušicí krok pod GMP a materiál se do té doby importuje jako přírodní surovina. Ve světle různorodých problémů jsme pod střechem Německé farmaceutické společnosti založili odbornou skupinu, jejímž předsedou je spolu s Prof. Susanne Alban.

Otázka 2, Rozdíl v rámci dodavatelského řetězce

Doporučení EMA (HMPC/95714/2013) primárně vyžaduje hygienická opatření v rámci dodavatelského řetězce a vidí dekontaminaci pouze jako poslední možnost. V praxi se však stává pravidlem. Kde vidíte největší rozdíl mezi požadavkem a realitou: při pěstování, sušení, zpracování nebo skladování?

Dr. Veit: Z mého pohledu se rozdíl vytváří v celém dodavatelském řetězci, někdy větší, někdy menší v závislosti na provozu a zúčastněných osobách. Nejkritičtější je období po sklizni až do sušení a samotné sušení, ale také stříhání, skladování a balení mají značný vliv na mikrobiologickou kvalitu. Dokonce i volba obalu může být problém.

Komplexní recenzní práce s otevřeným přístupem k riziku kontaminace květů konopí houbami a mykotoxiny, publikovaná v roce 2023 v Frontiers in Microbiology, shrnuje situaci přesně: riziko kontaminace je značné. Kvalita se vytváří během pěstování a během sušení, nikoliv následně dekontaminací. Ta neřeší problém, pouze ho maskuje. Spory Aspergillus se nutně neničí, riziko mykotoxinů se přehlíží a některé postupy zvyšují riziko sekundárního růstu mikroorganismů.

Problém se zhoršuje tím, že monografie konopí v Evropském lékopisu zatím neobsahuje specifické mikrobiologické limity. Při orálním podání prostřednictvím dekokte postačuje kategorie B kapitoly 5.1.8, což je dosažitelné dobrými hygienickými postupy a sušením. Při inhalačním podání úřady v současnosti požadují přísnější požadavky z kapitoly 5.1.4 (inhalace a nebulizace). Z mého pohledu to není správné, protože při vypařování dochází k teplem indukovanému snížení mikroorganismů. V praxi to ale vede k tomu, že mnoho květů se stane prodejným pouze dekontaminací.

Otázka 3, Postup BfArM

Ionizující záření je v EU ověřeným standardem, vyžaduje ale povolení a certifikované zařízení GMP. Jak důvěryhodný je postup žádosti BfArM v současné podobě a kde konkrétně vidíte mezery v požadavcích nebo jejich vynucování úřady?

Dr. Veit: Požadavky stanovené BfArM v rámci schválení považuji za správné. Obecně mohou sloužit jako vodítko pro to, jaké informace, údaje, posouzení a hodnocení rizik by měly být k dispozici pro postupy dekontaminace. Kromě toho jsme prostřednictvím naší odborné skupiny podali u EDQM žádost o revizi monografie květů konopí. Tato žádost byla mezitím projednána skupinou 13B a komisí a předpokládám, že naše návrhy budou brzy zahrnuty do monografie.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.

Otázka 1, Úvod do tématu

Pocházíte z farmaceutické zajištění jakosti a více než 25 let se zabýváte tématy GMP. Jak se dostáváte zrovna k tématu léčebného konopí a co vás v něm dnes drží?

Dr. Veit: Mým oborem je kvalita přírodních léčiv, také z mé doby vysokoškolského učitele. Když probíhaly první projekty certifikace GMP s kanadskými producenty konopí, byl jsem zapojen jako odborník a od té doby mě to téma neopustilo. Zajímavé na tom je, že u léčebného konopí musíte zcela nově přemýšlet o stávajících požadavcích GMP a liniích EMA. Pěstování v interiéru, speciální koncept dávek, zejména ale fakt, že jednotlivé květenství se používají bez drcení, což znemožňuje vytvoření skutečně reprezentativního vzorku. To zase znamená: mikrobiologickou kvalitu se nedá jednoznačně ověřit, musí být zajištěna čistými hygienickými opatřeními, správným sušením, skladováním a přepravou.

Co mě na tomto tématu dnes drží, je fakt, že v praxi se právě tyto požadavky systematicky porušují, například když se v Evropě provádí pouze poslední sušicí krok pod GMP a materiál se do té doby importuje jako přírodní surovina. Ve světle různorodých problémů jsme pod střechem Německé farmaceutické společnosti založili odbornou skupinu, jejímž předsedou je spolu s Prof. Susanne Alban.

Otázka 2, Rozdíl v rámci dodavatelského řetězce

Doporučení EMA (HMPC/95714/2013) primárně vyžaduje hygienická opatření v rámci dodavatelského řetězce a vidí dekontaminaci pouze jako poslední možnost. V praxi se však stává pravidlem. Kde vidíte největší rozdíl mezi požadavkem a realitou: při pěstování, sušení, zpracování nebo skladování?

Dr. Veit: Z mého pohledu se rozdíl vytváří v celém dodavatelském řetězci, někdy větší, někdy menší v závislosti na provozu a zúčastněných osobách. Nejkritičtější je období po sklizni až do sušení a samotné sušení, ale také stříhání, skladování a balení mají značný vliv na mikrobiologickou kvalitu. Dokonce i volba obalu může být problém.

Komplexní recenzní práce s otevřeným přístupem k riziku kontaminace květů konopí houbami a mykotoxiny, publikovaná v roce 2023 v Frontiers in Microbiology, shrnuje situaci přesně: riziko kontaminace je značné. Kvalita se vytváří během pěstování a během sušení, nikoliv následně dekontaminací. Ta neřeší problém, pouze ho maskuje. Spory Aspergillus se nutně neničí, riziko mykotoxinů se přehlíží a některé postupy zvyšují riziko sekundárního růstu mikroorganismů.

Problém se zhoršuje tím, že monografie konopí v Evropském lékopisu zatím neobsahuje specifické mikrobiologické limity. Při orálním podání prostřednictvím dekokte postačuje kategorie B kapitoly 5.1.8, což je dosažitelné dobrými hygienickými postupy a sušením. Při inhalačním podání úřady v současnosti požadují přísnější požadavky z kapitoly 5.1.4 (inhalace a nebulizace). Z mého pohledu to není správné, protože při vypařování dochází k teplem indukovanému snížení mikroorganismů. V praxi to ale vede k tomu, že mnoho květů se stane prodejným pouze dekontaminací.

Otázka 3, Postup BfArM

Ionizující záření je v EU ověřeným standardem, vyžaduje ale povolení a certifikované zařízení GMP. Jak důvěryhodný je postup žádosti BfArM v současné podobě a kde konkrétně vidíte mezery v požadavcích nebo jejich vynucování úřady?

Dr. Veit: Požadavky stanovené BfArM v rámci schválení považuji za správné. Obecně mohou sloužit jako vodítko pro to, jaké informace, údaje, posouzení a hodnocení rizik by měly být k dispozici pro postupy dekontaminace. Kromě toho jsme prostřednictvím naší odborné skupiny podali u EDQM žádost o revizi monografie květů konopí. Tato žádost byla mezitím projednána skupinou 13B a komisí a předpokládám, že naše návrhy budou brzy zahrnuty do monografie.

Otázka 4, Alternativní postupy

Alternativní postupy jako plazma, ozon, RFD nebo metody založené na mikrovlnách získávají podíl na trhu. Které z nich jsou podle vás v současnosti nedostatečně kvalifikovány nebo ověřeny pro použití u léčebného konopí a jak to odborník pozná?

Dr. Veit: Po zákazu fumigace ethylenoxidem rostlinných léčiv v roce 1991 museli výrobci fytofarmak naléhavě hledat alternativy. Podle aktuálních údajů je gama záření s Cobalt-60 velmi účinné: dosahuje přísných požadavků Ph.-Eur.-5.1.4, aniž by měnilo obsah THC nebo CBD (mimo jiné Hazekamp 2016). Dalším vývojem je postup E-Beam s urychlovačem elektronů, který cíle dosahuje ještě rychleji. Oba postupy vyžadují specializované podniky s vlastním povolením k výrobě a dohledem GMP, léčba se může uskutečnit i v konečném obalu.

Kromě toho se stále více testují nebo používají další postupy: rentgenové záření (X-ray Emitter), které díky své velikosti lze začlenit také do výrobního procesu, ale stejně jako gama a beta zářiče podléhá AMRadV. Radiofrekvence, tedy termální proces, který uvádí molekuly vody v květech do kmitání a generuje tak teplo. Studená plazma využívající ionizované molekuly plynu jako oxidans a tak ničící buněčné stěny mikroorganismů. Ozon, silný oxidační činidel, které je ale již v nízkých koncentracích humánně toxické. A termální postupy jako postup vakuum-páry-vakuum, v praxi známý jako Biosteril.

Důležité: všechny tyto postupy jsou kritickými výrobními kroky. Vyžadují komplexní posouzení prospěchu a rizika, stejně jako úplnou kvalifikaci zařízení GMP a validaci procesu. Zda se to v praxi před vstupem na trh skutečně provádí, je otázka.

Otázka 5, Konkrétní rizika

V oznámení svého webináru mluvíte o rizicích pro kvalitu, účinnost a bezpečnost. Můžete na konkrétních parametrech ukázat, co se s květem stane, když se použijí nedostatečně ověřené postupy?

Dr. Veit: U květů konopí je zřejmé několik specifických rizik. Především: postupy s ozonem, peroxidem vodíku nebo studenou plazmou mohou vytvářet aktivní formy kyslíku, které mohou zase vytvářet genotoxické nebo mutagenní rozkladné produkty. To je u konopí zvláště relevantní, protože akumulace terpenů a kanabinoidů se vyskytuje v externích žlázách, trichomech, chráněných pouze kutiklou, kterou aktivní formy kyslíku snadno pronikají. Z nenasycených terpenů a fenolických kanabinoidů tak mohou vznikat například endoperoxidy, které v velmi nízkých koncentracích mohou být genotoxické.

Druhý problém: většina postupů dekontaminace poškozuje nebo ničí samotné trichomy. To vede ke ztrátě těkavých terpenů a vystavuje oxidačně citlivé kanabinody atmosférickému kyslíku, což je jak snížení kvality, tak také značný vliv na stabilitu květů.

Třetí problém: u postupů s vodní párou zůstávají zbytky vody v dutinách květenství. To vede k sekundárnímu růstu mikroorganismů, zejména k plísňovému napadení. To v lékárně často není zjištěno, protože se květenství tam nedělí, což znamená riziko kontaminace Aspergillus, s potenciálně vážnými následky pro imunokompromitované pacienty.

A čtvrtý problém: snížení počtu mikroorganismů maskuje riziko mykotoxinu, protože výskyt mykotoxinů vždy souvisí se zvýšeným počtem spor hub.

Otázka 6, Minimální údaje

Jaké minimální údaje z kvalifikace, validace procesu a studií stability by měl dnes importér nebo distributor bezpodmínečně požadovat od svého partnera na dekontaminaci a co skutečně vidíte v praxi?

Dr. Veit: Postupy dekontaminace jsou v podstatě kritické výrobní kroky. Vyžadují úplnou kvalifikaci zařízení a zařízení GMP a validaci procesu v souladu s GMP se dvěma úrovněmi dat.

Na úrovni procesu musí být prokázáno reprodukovatelné snížení mikroorganismů na skutečných, kontaminovaných květech, log-redukce na různých šaržích s různou morfologií a zatížením mikroorganismy, a to pro bakterie, houby a spory. Na úrovni produktu musí být prokázáno, že postup nemá žádné snižující kvalitu účinky: integritu trichomů, obsah kanabinoidů a terpenů a otisk, obsah vody, aktivitu vody, bez sekundárního růstu mikroorganismů, dostatečné stability. Důležité: údaje získané s jinými materiály, jako jsou potraviny, se nedají přenést na květy konopí.

Co vidím v praxi, je deprimující: tyto domácí úkoly se v mnoha případech provádějí správně. Zvláště v zahraničí se dekontaminace často provádí v podnicích, které vůbec nepodléhají dohledu GMP. Pokud importér nebo distributor tyto údaje v detailu od partnera na dekontaminaci nevyžaduje, importuje produkt, jehož kritický výrobní krok je nekontrolován.

Otázka 7, Odpovědnost v dodavatelském řetězci

Odpovědnosti v dodavatelském řetězci od pěstování až po vydání v lékárně jsou v současnosti nejasně rozděleny. Kdo v případě škody realističtě odpovídá: pěstitelský podnik, distributor, certifikující QP nebo nakonec vydávající lékárna?

Dr. Veit: Odpovědnost GMP za kvalifikaci a validaci procesu postupů dekontaminace jasně spočívá na držiteli povolení k výrobě, nikoliv na objednavateli, to jednoznačně vyplývá z přílohy 15 návodu EU GMP. Kdo opomene produktospecifickou validaci dekontaminace, spáchá hrubé porušení GMP, které je v přímém konfliktu s vlastní licencí k výrobě. Také § 13 odst. 5 AMWHV v kombinaci s § 14 odst. 1 č. 6a AMG výslovně vyžaduje práci v souladu se stavem vědy a techniky.

Právní odpovědnost za výrobu v souladu s GMP spočívá na osobě, která uvedla produkt na trh, a na uvolňující kvalifikované osobě. V rámci schválení šarže podle § 16 AMWHV musí být všechna opatření zajišťující kvalitu posouzena. § 17 AMWHV jasně uvádí, že kontrola neobsahuje pouze analytiku účinné látky, ale všechny kontroly nezbytné pro kvalitu produktu. Postupy dekontaminace jsou kritickými kroky procesu a musí být proto hodnoceny kvalifikovanou osobou při každém certifikování šarže.

Můj postoj je jasný: šarže, jejichž dekontaminace nebyla provedena správně, nesmí být uvolněny. Naše odborná skupina právě připravuje bílou knihu, která by měla osvětlit situaci dohledovacím orgánům, QP a lékárnám.

Otázka 8, Ověřování věrohodnosti v lékárně

Jakou roli hraje ověřování věrohodnosti lékárny při uvedení dekontaminovaných květů konopí na trh a co by měli lékárníci konkrétně kontrolovat v praxi před každým vydáním, nad rámec standardního kontrolního protokolu?

Dr. Veit: Jelikož lékárny formálně vystupují jako osoby uvádějící produkt na trh, musí se spolehnout na péči uvolňující kvalifikované osoby, a zároveň musí aktivně požadovat více než standardní kontrolní protokol. Konkrétně: analytický certifikát by měl uvádět, zda došlo k dekontaminaci a zda se prováděla v souladu s GMP.

Lékárny by měly komplexně kvalifikovat své dodavatele. Ideálně jsou před každou objednávkou jisté tři informace. Zaprvé, že pěstování probíhalo podle GACP, se jménem pěstitelského podniku. Zadruhé, že zpracování po sklizni, sušení, stříhání v zemi původu probíhá pod GMP a že pěstitelský podnik sám má oprávnění k výrobě GMP, nikoli pouze importér. To lze ověřit v databázi EUDRA-GMDP Evropské agentury pro léčiva. Zde uvidíte také rychle, že některé země vůbec nemají žádný odpovídajícím způsobem certifikovaný podnik, například Lesotho, a že mnoho květů kanadského původu nabízených na německém trhu pochází od pěstitelů, kteří sami nemají oprávnění k výrobě GMP. A zatřetí: zda došlo k dekontaminaci, jaký postup byl použit a zda má dekontaminační podnik potřebné oprávnění GMP.

Seriózní dodavatelé by měli tyto dokumenty poskytovat ke stažení na své domovské stránce. Květy, jejichž mikrobiální zatížení neodpovídá kategorii B kapitoly 5.1.8, nemají vhodnou kvalitu. Vydávání takzvaných běžců, které tyto limity překročují, ohrožuje pacienty a podle mého názoru představuje porušení péče dle řádu provozu lékárny.

Otázka 9, Harmonizace v EU

Harmonizace požadavků v EU je vyhlášeným cílem vašeho webináru. Jak далеко jsou Německo, Rakousko, Nizozemsko, Česko a Švýcarsko v uznávání si navzájem, resp. v společném posouzení postupů dekontaminace a kde vidíte nejkratší cestu k jednotné praxi?

Dr. Veit: Prvním důležitým krokem by bylo doplnění Production Statement v monografii Ph.-Eur. ke květům konopí, jak jsme to navrhli v naší žádosti o revizi u EDQM. Požadavky monografie jsou v členských státech EU závazkové, byl by to tedy přímo účinný celou EU.

V Německu by se s nadcházející novelou MedCanG mohlo podmínit oprávnění vydávané BfArM tím, že výroba květů od sušení probíhá pod GMP. Tím by všechna opatření snižující množství mikroorganismů automaticky podléhala povinnosti GMP. Příslušný návrh jsme již podali.

Paralelně pracuje naše odborná skupina v DPhG na komplexní bílé knize, která by měla jednak sloužit jako návod pro dohledovací orgány, QP a lékárny a jednak by měla podnítit širší diskusi v odborné veřejnosti.

Otázka 10, Sebeobraná pacientů

Která jedná věc by měli pacienti, kteří obdrží léčebné konopí, konkrétně zeptat v lékárně před vydáním jako pragmatická sebeobraná, dokud není regulační harmonizace hotová?

Dr. Veit: Pacienti mají jasný nárok na kvalitní květy, zvláště vzhledem k právě popsaným rizikům. To je zajištěno především tam, kde se květy vyrábějí s vhodným hygienickými opatřeními a koncepty zajišťování kvality a proto vůbec nepotřebují dekontaminaci. To se také může promítnout do ceny.

U velmi levných květů je pravděpodobnost, že se dostaly na trh prostřednictvím GMP-washingu nebo jiných nesprávných výrobních procesů, nesrovnatelně vyšší. Pragmaticky to znamená: kdo chce opravdický sebeobranu, neměl by se orientovat výhradně na cenu a měl by se v lékárně zeptat, odkud květy pocházejí a jak výrobce zajišťuje mikrobiologickou kvalitu.