Decontaminazione microbica della cannabis medica: Dove la normativa UE rimane indietro e chi è responsabile

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 3, Procedura BfArM

L’irradiazione ionizzante è lo standard validato nell’UE, ma richiede procedure di autorizzazione e impianti certificati GMP. Quanto sono significativi i procedimenti di richiesta del BfArM nella loro forma attuale, e dove vede concretamente lacune nei requisiti o nella loro applicazione da parte delle autorità?

Dr. Veit: Considero i requisiti stabiliti dal BfArM nel contesto dell’approvazione come appropriati. Possono servire generalmente da guida per quale informazioni, dati, valutazioni e valutazioni dei rischi dovrebbero essere disponibili per i procedimenti di decontaminazione. Inoltre, attraverso il nostro gruppo di esperti abbiamo presentato una richiesta di revisione della monografia sui fiori di cannabis all’EDQM. Nel frattempo è stata discussa dal gruppo 13B e dalla Commissione, e prevedo che le nostre proposte saranno implementate nella monografia a breve.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 2, Divario lungo la catena di valore

La raccomandazione EMA (HMPC/95714/2013) richiede principalmente misure igieniche lungo la catena di valore e considera la decontaminazione solo come ultima ratio. Nella pratica, tuttavia, diventa il standard. Dove, secondo lei, emerge il più grande divario tra l’aspettativa e la realtà: nella coltivazione, nell’essiccazione, nella lavorazione o nello stoccaggio?

Dr. Veit: A mio avviso, il divario emerge lungo l’intera catena di valore, a seconda dell’azienda e delle persone coinvolte, più o meno ampio. Il più critico è il periodo post-raccolta fino all’essiccazione e l’essiccazione stessa, ma anche la trimatura, lo stoccaggio e il confezionamento hanno un impatto significativo sulla qualità microbiologica. Anche la scelta dei materiali di imballaggio può essere un problema.

Una revisione sistematica completa e ad accesso aperto sul rischio di contaminazione dei fiori di cannabis da funghi e micotossine, pubblicata nel 2023 su Frontiers in Microbiology, sintetizza bene la situazione: il rischio di contaminazione è considerevole. La qualità nasce dalla coltivazione e durante l’essiccazione, non successivamente attraverso una decontaminazione. Quest’ultima non risolve il problema, ma lo maschera. Le spore di Aspergillus non vengono necessariamente uccise, il rischio di micotossine viene trascurato, e alcuni procedimenti aumentano addirittura il rischio di crescita microbica secondaria.

Il problema è aggravato dal fatto che la monografia sulla Cannabis nella Farmacopea Europea non contiene finora limiti microbiologici specifici. Per l’uso orale tramite decotto è sufficiente la categoria B del capitolo 5.1.8, raggiungibile con buona igiene ed essiccazione. Per l’uso inalatorio, le autorità richiedono attualmente i requisiti più severi del capitolo 5.1.4 (inalazione e nebulizzazione). Questo non è appropriato dal mio punto di vista, perché durante la vaporizzazione la riduzione dei germi indotta dal calore agisce comunque. Nella pratica, tuttavia, questo requisito fa sì che molti fiori diventino commerciabili solo attraverso la decontaminazione.

Domanda 3, Procedura BfArM

L’irradiazione ionizzante è lo standard validato nell’UE, ma richiede procedure di autorizzazione e impianti certificati GMP. Quanto sono significativi i procedimenti di richiesta del BfArM nella loro forma attuale, e dove vede concretamente lacune nei requisiti o nella loro applicazione da parte delle autorità?

Dr. Veit: Considero i requisiti stabiliti dal BfArM nel contesto dell’approvazione come appropriati. Possono servire generalmente da guida per quale informazioni, dati, valutazioni e valutazioni dei rischi dovrebbero essere disponibili per i procedimenti di decontaminazione. Inoltre, attraverso il nostro gruppo di esperti abbiamo presentato una richiesta di revisione della monografia sui fiori di cannabis all’EDQM. Nel frattempo è stata discussa dal gruppo 13B e dalla Commissione, e prevedo che le nostre proposte saranno implementate nella monografia a breve.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 1, Introduzione al tema

Proviene dall’assicurazione qualità farmaceutica e si occupa di temi GMP da 25 anni. Come mai si è occupato proprio di cannabis medica, e cosa la tiene ancora oggi su questo argomento?

Dr. Veit: Il mio campo di specializzazione è la qualità dei medicinali a base di erbe, già dalla mia esperienza come docente universitario. Quando sono partiti i primi progetti di certificazione GMP con produttori di cannabis canadesi, sono stato coinvolto come esperto, e da allora l’argomento non mi ha più lasciato. Il fascino sta nel fatto che con la cannabis medica bisogna ripensare completamente le disposizioni GMP esistenti e le linee guida EMA. La coltivazione indoor, un concetto di lotto particolare, e soprattutto il fatto che singoli fiori vengono utilizzati senza sminuzzamento, il che rende impossibile prelevare un campione veramente rappresentativo. Questo a sua volta significa: la qualità microbiologica non può essere verificata con certezza, ma deve essere garantita attraverso misure igieniche appropriate e una corretta essiccazione, stoccaggio e trasporto.

Ciò che mi tiene ancora oggi su questo argomento è il fatto che nella pratica questi requisiti vengono sistematicamente aggirato, ad esempio quando solo l’ultimo step di essicazione avviene in Europa sotto GMP e il materiale viene prima importato come materia prima vegetale. Alla luce delle molteplici questioni, abbiamo fondato un gruppo di esperti sotto l’ombrello della Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, di cui condivido la presidenza con Prof. Susanne Alban.

Domanda 2, Divario lungo la catena di valore

La raccomandazione EMA (HMPC/95714/2013) richiede principalmente misure igieniche lungo la catena di valore e considera la decontaminazione solo come ultima ratio. Nella pratica, tuttavia, diventa il standard. Dove, secondo lei, emerge il più grande divario tra l’aspettativa e la realtà: nella coltivazione, nell’essiccazione, nella lavorazione o nello stoccaggio?

Dr. Veit: A mio avviso, il divario emerge lungo l’intera catena di valore, a seconda dell’azienda e delle persone coinvolte, più o meno ampio. Il più critico è il periodo post-raccolta fino all’essiccazione e l’essiccazione stessa, ma anche la trimatura, lo stoccaggio e il confezionamento hanno un impatto significativo sulla qualità microbiologica. Anche la scelta dei materiali di imballaggio può essere un problema.

Una revisione sistematica completa e ad accesso aperto sul rischio di contaminazione dei fiori di cannabis da funghi e micotossine, pubblicata nel 2023 su Frontiers in Microbiology, sintetizza bene la situazione: il rischio di contaminazione è considerevole. La qualità nasce dalla coltivazione e durante l’essiccazione, non successivamente attraverso una decontaminazione. Quest’ultima non risolve il problema, ma lo maschera. Le spore di Aspergillus non vengono necessariamente uccise, il rischio di micotossine viene trascurato, e alcuni procedimenti aumentano addirittura il rischio di crescita microbica secondaria.

Il problema è aggravato dal fatto che la monografia sulla Cannabis nella Farmacopea Europea non contiene finora limiti microbiologici specifici. Per l’uso orale tramite decotto è sufficiente la categoria B del capitolo 5.1.8, raggiungibile con buona igiene ed essiccazione. Per l’uso inalatorio, le autorità richiedono attualmente i requisiti più severi del capitolo 5.1.4 (inalazione e nebulizzazione). Questo non è appropriato dal mio punto di vista, perché durante la vaporizzazione la riduzione dei germi indotta dal calore agisce comunque. Nella pratica, tuttavia, questo requisito fa sì che molti fiori diventino commerciabili solo attraverso la decontaminazione.

Domanda 3, Procedura BfArM

L’irradiazione ionizzante è lo standard validato nell’UE, ma richiede procedure di autorizzazione e impianti certificati GMP. Quanto sono significativi i procedimenti di richiesta del BfArM nella loro forma attuale, e dove vede concretamente lacune nei requisiti o nella loro applicazione da parte delle autorità?

Dr. Veit: Considero i requisiti stabiliti dal BfArM nel contesto dell’approvazione come appropriati. Possono servire generalmente da guida per quale informazioni, dati, valutazioni e valutazioni dei rischi dovrebbero essere disponibili per i procedimenti di decontaminazione. Inoltre, attraverso il nostro gruppo di esperti abbiamo presentato una richiesta di revisione della monografia sui fiori di cannabis all’EDQM. Nel frattempo è stata discussa dal gruppo 13B e dalla Commissione, e prevedo che le nostre proposte saranno implementate nella monografia a breve.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 1, Introduzione al tema

Proviene dall’assicurazione qualità farmaceutica e si occupa di temi GMP da 25 anni. Come mai si è occupato proprio di cannabis medica, e cosa la tiene ancora oggi su questo argomento?

Dr. Veit: Il mio campo di specializzazione è la qualità dei medicinali a base di erbe, già dalla mia esperienza come docente universitario. Quando sono partiti i primi progetti di certificazione GMP con produttori di cannabis canadesi, sono stato coinvolto come esperto, e da allora l’argomento non mi ha più lasciato. Il fascino sta nel fatto che con la cannabis medica bisogna ripensare completamente le disposizioni GMP esistenti e le linee guida EMA. La coltivazione indoor, un concetto di lotto particolare, e soprattutto il fatto che singoli fiori vengono utilizzati senza sminuzzamento, il che rende impossibile prelevare un campione veramente rappresentativo. Questo a sua volta significa: la qualità microbiologica non può essere verificata con certezza, ma deve essere garantita attraverso misure igieniche appropriate e una corretta essiccazione, stoccaggio e trasporto.

Ciò che mi tiene ancora oggi su questo argomento è il fatto che nella pratica questi requisiti vengono sistematicamente aggirato, ad esempio quando solo l’ultimo step di essicazione avviene in Europa sotto GMP e il materiale viene prima importato come materia prima vegetale. Alla luce delle molteplici questioni, abbiamo fondato un gruppo di esperti sotto l’ombrello della Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, di cui condivido la presidenza con Prof. Susanne Alban.

Domanda 2, Divario lungo la catena di valore

La raccomandazione EMA (HMPC/95714/2013) richiede principalmente misure igieniche lungo la catena di valore e considera la decontaminazione solo come ultima ratio. Nella pratica, tuttavia, diventa il standard. Dove, secondo lei, emerge il più grande divario tra l’aspettativa e la realtà: nella coltivazione, nell’essiccazione, nella lavorazione o nello stoccaggio?

Dr. Veit: A mio avviso, il divario emerge lungo l’intera catena di valore, a seconda dell’azienda e delle persone coinvolte, più o meno ampio. Il più critico è il periodo post-raccolta fino all’essiccazione e l’essiccazione stessa, ma anche la trimatura, lo stoccaggio e il confezionamento hanno un impatto significativo sulla qualità microbiologica. Anche la scelta dei materiali di imballaggio può essere un problema.

Una revisione sistematica completa e ad accesso aperto sul rischio di contaminazione dei fiori di cannabis da funghi e micotossine, pubblicata nel 2023 su Frontiers in Microbiology, sintetizza bene la situazione: il rischio di contaminazione è considerevole. La qualità nasce dalla coltivazione e durante l’essiccazione, non successivamente attraverso una decontaminazione. Quest’ultima non risolve il problema, ma lo maschera. Le spore di Aspergillus non vengono necessariamente uccise, il rischio di micotossine viene trascurato, e alcuni procedimenti aumentano addirittura il rischio di crescita microbica secondaria.

Il problema è aggravato dal fatto che la monografia sulla Cannabis nella Farmacopea Europea non contiene finora limiti microbiologici specifici. Per l’uso orale tramite decotto è sufficiente la categoria B del capitolo 5.1.8, raggiungibile con buona igiene ed essiccazione. Per l’uso inalatorio, le autorità richiedono attualmente i requisiti più severi del capitolo 5.1.4 (inalazione e nebulizzazione). Questo non è appropriato dal mio punto di vista, perché durante la vaporizzazione la riduzione dei germi indotta dal calore agisce comunque. Nella pratica, tuttavia, questo requisito fa sì che molti fiori diventino commerciabili solo attraverso la decontaminazione.

Domanda 3, Procedura BfArM

L’irradiazione ionizzante è lo standard validato nell’UE, ma richiede procedure di autorizzazione e impianti certificati GMP. Quanto sono significativi i procedimenti di richiesta del BfArM nella loro forma attuale, e dove vede concretamente lacune nei requisiti o nella loro applicazione da parte delle autorità?

Dr. Veit: Considero i requisiti stabiliti dal BfArM nel contesto dell’approvazione come appropriati. Possono servire generalmente da guida per quale informazioni, dati, valutazioni e valutazioni dei rischi dovrebbero essere disponibili per i procedimenti di decontaminazione. Inoltre, attraverso il nostro gruppo di esperti abbiamo presentato una richiesta di revisione della monografia sui fiori di cannabis all’EDQM. Nel frattempo è stata discussa dal gruppo 13B e dalla Commissione, e prevedo che le nostre proposte saranno implementate nella monografia a breve.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 1, Introduzione al tema

Proviene dall’assicurazione qualità farmaceutica e si occupa di temi GMP da 25 anni. Come mai si è occupato proprio di cannabis medica, e cosa la tiene ancora oggi su questo argomento?

Dr. Veit: Il mio campo di specializzazione è la qualità dei medicinali a base di erbe, già dalla mia esperienza come docente universitario. Quando sono partiti i primi progetti di certificazione GMP con produttori di cannabis canadesi, sono stato coinvolto come esperto, e da allora l’argomento non mi ha più lasciato. Il fascino sta nel fatto che con la cannabis medica bisogna ripensare completamente le disposizioni GMP esistenti e le linee guida EMA. La coltivazione indoor, un concetto di lotto particolare, e soprattutto il fatto che singoli fiori vengono utilizzati senza sminuzzamento, il che rende impossibile prelevare un campione veramente rappresentativo. Questo a sua volta significa: la qualità microbiologica non può essere verificata con certezza, ma deve essere garantita attraverso misure igieniche appropriate e una corretta essiccazione, stoccaggio e trasporto.

Ciò che mi tiene ancora oggi su questo argomento è il fatto che nella pratica questi requisiti vengono sistematicamente aggirato, ad esempio quando solo l’ultimo step di essicazione avviene in Europa sotto GMP e il materiale viene prima importato come materia prima vegetale. Alla luce delle molteplici questioni, abbiamo fondato un gruppo di esperti sotto l’ombrello della Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, di cui condivido la presidenza con Prof. Susanne Alban.

Domanda 2, Divario lungo la catena di valore

La raccomandazione EMA (HMPC/95714/2013) richiede principalmente misure igieniche lungo la catena di valore e considera la decontaminazione solo come ultima ratio. Nella pratica, tuttavia, diventa il standard. Dove, secondo lei, emerge il più grande divario tra l’aspettativa e la realtà: nella coltivazione, nell’essiccazione, nella lavorazione o nello stoccaggio?

Dr. Veit: A mio avviso, il divario emerge lungo l’intera catena di valore, a seconda dell’azienda e delle persone coinvolte, più o meno ampio. Il più critico è il periodo post-raccolta fino all’essiccazione e l’essiccazione stessa, ma anche la trimatura, lo stoccaggio e il confezionamento hanno un impatto significativo sulla qualità microbiologica. Anche la scelta dei materiali di imballaggio può essere un problema.

Una revisione sistematica completa e ad accesso aperto sul rischio di contaminazione dei fiori di cannabis da funghi e micotossine, pubblicata nel 2023 su Frontiers in Microbiology, sintetizza bene la situazione: il rischio di contaminazione è considerevole. La qualità nasce dalla coltivazione e durante l’essiccazione, non successivamente attraverso una decontaminazione. Quest’ultima non risolve il problema, ma lo maschera. Le spore di Aspergillus non vengono necessariamente uccise, il rischio di micotossine viene trascurato, e alcuni procedimenti aumentano addirittura il rischio di crescita microbica secondaria.

Il problema è aggravato dal fatto che la monografia sulla Cannabis nella Farmacopea Europea non contiene finora limiti microbiologici specifici. Per l’uso orale tramite decotto è sufficiente la categoria B del capitolo 5.1.8, raggiungibile con buona igiene ed essiccazione. Per l’uso inalatorio, le autorità richiedono attualmente i requisiti più severi del capitolo 5.1.4 (inalazione e nebulizzazione). Questo non è appropriato dal mio punto di vista, perché durante la vaporizzazione la riduzione dei germi indotta dal calore agisce comunque. Nella pratica, tuttavia, questo requisito fa sì che molti fiori diventino commerciabili solo attraverso la decontaminazione.

Domanda 3, Procedura BfArM

L’irradiazione ionizzante è lo standard validato nell’UE, ma richiede procedure di autorizzazione e impianti certificati GMP. Quanto sono significativi i procedimenti di richiesta del BfArM nella loro forma attuale, e dove vede concretamente lacune nei requisiti o nella loro applicazione da parte delle autorità?

Dr. Veit: Considero i requisiti stabiliti dal BfArM nel contesto dell’approvazione come appropriati. Possono servire generalmente da guida per quale informazioni, dati, valutazioni e valutazioni dei rischi dovrebbero essere disponibili per i procedimenti di decontaminazione. Inoltre, attraverso il nostro gruppo di esperti abbiamo presentato una richiesta di revisione della monografia sui fiori di cannabis all’EDQM. Nel frattempo è stata discussa dal gruppo 13B e dalla Commissione, e prevedo che le nostre proposte saranno implementate nella monografia a breve.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.

Domanda 1, Introduzione al tema

Proviene dall’assicurazione qualità farmaceutica e si occupa di temi GMP da 25 anni. Come mai si è occupato proprio di cannabis medica, e cosa la tiene ancora oggi su questo argomento?

Dr. Veit: Il mio campo di specializzazione è la qualità dei medicinali a base di erbe, già dalla mia esperienza come docente universitario. Quando sono partiti i primi progetti di certificazione GMP con produttori di cannabis canadesi, sono stato coinvolto come esperto, e da allora l’argomento non mi ha più lasciato. Il fascino sta nel fatto che con la cannabis medica bisogna ripensare completamente le disposizioni GMP esistenti e le linee guida EMA. La coltivazione indoor, un concetto di lotto particolare, e soprattutto il fatto che singoli fiori vengono utilizzati senza sminuzzamento, il che rende impossibile prelevare un campione veramente rappresentativo. Questo a sua volta significa: la qualità microbiologica non può essere verificata con certezza, ma deve essere garantita attraverso misure igieniche appropriate e una corretta essiccazione, stoccaggio e trasporto.

Ciò che mi tiene ancora oggi su questo argomento è il fatto che nella pratica questi requisiti vengono sistematicamente aggirato, ad esempio quando solo l’ultimo step di essicazione avviene in Europa sotto GMP e il materiale viene prima importato come materia prima vegetale. Alla luce delle molteplici questioni, abbiamo fondato un gruppo di esperti sotto l’ombrello della Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, di cui condivido la presidenza con Prof. Susanne Alban.

Domanda 2, Divario lungo la catena di valore

La raccomandazione EMA (HMPC/95714/2013) richiede principalmente misure igieniche lungo la catena di valore e considera la decontaminazione solo come ultima ratio. Nella pratica, tuttavia, diventa il standard. Dove, secondo lei, emerge il più grande divario tra l’aspettativa e la realtà: nella coltivazione, nell’essiccazione, nella lavorazione o nello stoccaggio?

Dr. Veit: A mio avviso, il divario emerge lungo l’intera catena di valore, a seconda dell’azienda e delle persone coinvolte, più o meno ampio. Il più critico è il periodo post-raccolta fino all’essiccazione e l’essiccazione stessa, ma anche la trimatura, lo stoccaggio e il confezionamento hanno un impatto significativo sulla qualità microbiologica. Anche la scelta dei materiali di imballaggio può essere un problema.

Una revisione sistematica completa e ad accesso aperto sul rischio di contaminazione dei fiori di cannabis da funghi e micotossine, pubblicata nel 2023 su Frontiers in Microbiology, sintetizza bene la situazione: il rischio di contaminazione è considerevole. La qualità nasce dalla coltivazione e durante l’essiccazione, non successivamente attraverso una decontaminazione. Quest’ultima non risolve il problema, ma lo maschera. Le spore di Aspergillus non vengono necessariamente uccise, il rischio di micotossine viene trascurato, e alcuni procedimenti aumentano addirittura il rischio di crescita microbica secondaria.

Il problema è aggravato dal fatto che la monografia sulla Cannabis nella Farmacopea Europea non contiene finora limiti microbiologici specifici. Per l’uso orale tramite decotto è sufficiente la categoria B del capitolo 5.1.8, raggiungibile con buona igiene ed essiccazione. Per l’uso inalatorio, le autorità richiedono attualmente i requisiti più severi del capitolo 5.1.4 (inalazione e nebulizzazione). Questo non è appropriato dal mio punto di vista, perché durante la vaporizzazione la riduzione dei germi indotta dal calore agisce comunque. Nella pratica, tuttavia, questo requisito fa sì che molti fiori diventino commerciabili solo attraverso la decontaminazione.

Domanda 3, Procedura BfArM

L’irradiazione ionizzante è lo standard validato nell’UE, ma richiede procedure di autorizzazione e impianti certificati GMP. Quanto sono significativi i procedimenti di richiesta del BfArM nella loro forma attuale, e dove vede concretamente lacune nei requisiti o nella loro applicazione da parte delle autorità?

Dr. Veit: Considero i requisiti stabiliti dal BfArM nel contesto dell’approvazione come appropriati. Possono servire generalmente da guida per quale informazioni, dati, valutazioni e valutazioni dei rischi dovrebbero essere disponibili per i procedimenti di decontaminazione. Inoltre, attraverso il nostro gruppo di esperti abbiamo presentato una richiesta di revisione della monografia sui fiori di cannabis all’EDQM. Nel frattempo è stata discussa dal gruppo 13B e dalla Commissione, e prevedo che le nostre proposte saranno implementate nella monografia a breve.

Domanda 4, Procedimenti alternativi

Procedimenti alternativi come plasma, ozono, RFD o metodi basati su microonde stanno guadagnando quote di mercato. Quali sono, secondo lei, attualmente insufficientemente qualificati o validati per l’uso sulla cannabis medica, e come riconosce una persona competente questo?

Dr. Veit: Dopo il divieto della fumigazione con ossido di etilene di droghe vegetali nel 1991, i produttori di fitofarmaci hanno dovuto cercare urgentemente alternative. Oggi, secondo i dati attuali, l’irradiazione gamma con Cobalto-60 è considerata molto efficace: raggiunge i rigorosi requisiti Ph.-Eur.-5.1.4 senza alterare i contenuti di THC o CBD (tra gli altri Hazekamp 2016). Un ulteriore sviluppo è il procedimento E-Beam con acceleratore di elettroni, che raggiunge l’obiettivo in tempi ancora più brevi. Entrambi i procedimenti richiedono impianti specializzati con autorizzazione di produzione propria e supervisione GMP da parte delle autorità; il trattamento può persino avvenire nel contenitore finale.

Inoltre, vengono sempre più spesso testati o utilizzati altri procedimenti: raggi X (X-ray Emitter), che per le loro dimensioni possono anche essere incorporati in un processo di produzione, ma ricadono sotto l’AMRadV come raggi gamma e beta. Radiofrequenza, cioè un processo termico che fa vibrare le molecole d’acqua nei fiori generando calore. Plasma freddo, che utilizza molecole di gas ionizzate come ossidante e così distrugge le pareti cellulari dei microrganismi. Ozono, un forte ossidante, ma già a basse concentrazioni tossico per l’uomo. E procedimenti termici come il procedimento vuoto-vapore-vuoto, noto nella pratica come Biosteril.

Importante: tutti questi procedimenti sono passaggi critici della produzione. Richiedono una valutazione completa benefici-rischi e una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e una convalida del processo. Che ciò avvenga effettivamente nella pratica prima dell’immissione in commercio è un’altra questione.

Domanda 5, Rischi concreti

Nel suo annuncio del webinar parla di rischi per la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Può documentare su parametri concreti cosa succede al fiore con procedimenti insufficientemente validati?

Dr. Veit: Con i fiori di cannabis sono evidenti diversi rischi specifici. Primo: i procedimenti con ozono, perossido di idrogeno o plasma freddo possono formare specie reattive di ossigeno, che a loro volta possono generare prodotti di degradazione genotossici o mutageni. Questo è particolarmente rilevante con la cannabis, perché l’accumulo di terpeni e cannabinoidi avviene in ghiandole esterne, i tricomi, protetti solo da una cuticola che le specie di ossigeno penetrano facilmente. Ad esempio, da terpeni insaturi e cannabinoidi fenolici possono formarsi endoperossidi, che a bassissime concentrazioni possono essere genotossici.

Secondo: la maggior parte dei procedimenti di decontaminazione danneggiano o distruggono i tricomi stessi. Ciò porta alla perdita di terpeni volatili e espone i cannabinoidi sensibili all’ossidazione all’ossigeno dell’aria, sia un deterioramento della qualità che un intervento significativo nella stabilità dei fiori.

Terzo: nei procedimenti a vapore acqueo rimangono residui di acqua nelle cavità dei fiori. Ciò provoca crescita microbica secondaria, in particolare contaminazione da funghi. Questo spesso non viene notato in farmacia, perché i fiori non vengono sminuzzati lì, il che comporta il rischio di contaminazione da Aspergillus, con potenziali conseguenze gravi per i pazienti immunocompromessi.

E quarto: la riduzione dei conteggi microbici maschera il rischio di micotossine, perché la comparsa di micotossine è sempre associata a conteggi elevati di funghi.

Domanda 6, Dati minimi

Quali dati minimi da qualificazione, convalida del processo e studi di stabilità dovrebbe richiedere oggi un importatore o distributore al suo partner di decontaminazione, e cosa vede effettivamente nella pratica sui tavoli?

Dr. Veit: I procedimenti di decontaminazione sono fondamentalmente passaggi critici della produzione. Richiedono una qualificazione GMP completa delle apparecchiature e degli impianti, nonché una convalida del processo conforme a GMP con due livelli di dati.

A livello di processo deve essere dimostrata una riduzione ripetibile dei germi su fiori reali e contaminati, la riduzione log su diversi lotti con morfologia diversa e carica microbica, e cioè per batteri, funghi e spore. A livello di prodotto deve essere documentato che il procedimento non ha effetti che riducono la qualità: integrità dei tricomi, contenuto di cannabinoidi e terpeni nonché fingerprint, contenuto di acqua, attività dell’acqua, nessuna crescita microbica secondaria, stabilità sufficiente. Importante: i dati ottenuti con altri materiali come i prodotti alimentari non possono essere trasferiti ai fiori di cannabis.

Ciò che vedo nella pratica è deprimente: questi compiti vengono svolti in modo appropriato solo in rarissimi casi. Soprattutto all’estero, la decontaminazione avviene frequentemente in aziende che non sono nemmeno soggette a supervisione GMP. Se un importatore o distributore non richiede questi dati nel dettaglio al partner di decontaminazione, sta importando un prodotto il cui passaggio critico di produzione è incontrollato.

Domanda 7, Responsabilità nella catena di valore

Le responsabilità nella catena di valore dalla coltivazione alla somministrazione in farmacia sono attualmente distribuite in modo poco chiaro. Chi è realisticamente responsabile in caso di danno: l’azienda agricola, il distributore, il QP certificante o infine la farmacia che distribuisce?

Dr. Veit: La responsabilità GMP per la qualificazione e la convalida del processo dei procedimenti di decontaminazione incombe inequivocabilmente al titolare dell’autorizzazione di produzione, non al committente; ciò risulta chiaramente dall’Allegato 15 della Guida GMP dell’UE. Chi omette una convalida della decontaminazione specifica per il prodotto commette una grave violazione GMP che è in diretto conflitto con la propria autorizzazione di produzione. Anche l’art. 13 comma 5 AMWHV in connessione con l’art. 14 comma 1 n. 6a AMG richiede esplicitamente il lavoro secondo lo stato dell’arte.

La responsabilità legale per la produzione conforme a GMP ricade sul responsabile dell’immissione in commercio e sulla Qualified Person che effettua la liberazione. Nel contesto della liberazione del lotto secondo l’art. 16 AMWHV, tutte le misure di assicurazione della qualità devono essere sottoposte a valutazione. L’art. 17 AMWHV chiarisce che il test non copre solo l’analisi del principio attivo, ma tutti i controlli necessari per la qualità del prodotto. I procedimenti di decontaminazione sono passaggi critici del processo e devono quindi essere valutati dal QP ad ogni certificazione di lotto.

La mia posizione è chiara: i lotti la cui decontaminazione non è stata eseguita in modo appropriato non devono essere liberati. Il nostro gruppo di esperti sta attualmente redigendo un white paper che dovrebbe illuminare la situazione per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie.

Domanda 8, Controllo di plausibilità in farmacia

Quale ruolo svolge il controllo di plausibilità da parte della farmacia nell’immissione in commercio di fiori di cannabis decontaminati, e cosa dovrebbero concretamente verificare i farmacisti prima di ogni somministrazione, al di là del protocollo standard di controllo?

Dr. Veit: Poiché le farmacie formalmente agiscono come responsabili dell’immissione in commercio, devono affidarsi alla diligenza del QP che effettua la liberazione, e allo stesso tempo richiedere attivamente di più di quanto previsto dal protocollo standard di controllo. Concretamente: il certificato di analisi dovrebbe indicare se è avvenuta una decontaminazione e se è stata eseguita in modo conforme a GMP.

Le farmacie dovrebbero qualificare a fondo i loro fornitori. Idealmente, tre informazioni dovrebbero essere ben definite prima di ogni ordine. Primo, che la coltivazione è avvenuta secondo GACP, con il nome dell’azienda agricola. Secondo, che la lavorazione post-raccolta, l’essiccazione, la trimatura, nel paese di origine si svolga secondo GMP, e che l’azienda agricola stessa disponga di un’autorizzazione di produzione GMP, non solo l’importatore. Questo può essere ricercato nel database EUDRA-GMDP dell’EMA. Si vede anche rapidamente che alcuni paesi non hanno nemmeno un singolo impianto adeguatamente certificato, il Lesotho ad esempio, e che molti fiori del Canada offerti sul mercato tedesco provengono da coltivatori che non possiedono un’autorizzazione di produzione GMP. E terzo: se è avvenuta una decontaminazione, quale procedimento è stato utilizzato e se l’azienda di decontaminazione possiede l’autorizzazione GMP necessaria.

I fornitori seri dovrebbero fornire questi documenti come download sul loro sito web. I fiori la cui carica microbica non corrisponde alla categoria B del capitolo 5.1.8 non hanno una qualità appropriata. La somministrazione di cosiddetti „short runners“ che violano questi limiti mette a rischio i pazienti ed è, secondo me, una violazione dei doveri di diligenza dell’Ordinanza di funzionamento delle farmacie.

Domanda 9, Armonizzazione UE

L’armonizzazione dei requisiti nell’UE è un obiettivo dichiarato del suo webinar. A che punto sono Germania, Austria, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Svizzera nel reciproco riconoscimento o nella valutazione congiunta dei procedimenti di decontaminazione, e dove vede il percorso più breve verso una pratica uniforme?

Dr. Veit: Un primo passo importante sarebbe l’integrazione di un Production Statement nella monografia Ph.-Eur. sui fiori di cannabis, come abbiamo proposto nella nostra richiesta di revisione all’EDQM. Le disposizioni della monografia sono vincolanti in tutti gli stati membri dell’UE, quindi avrebbe effetto diretto a livello UE.

In Germania, con la prossima novella della MedCanG, si potrebbe inoltre subordinare l’autorizzazione rilasciata dal BfArM al fatto che la produzione dei fiori avvenga sotto GMP a partire dall’essiccazione. In questo modo, tutte le misure di riduzione dei germi sarebbero automaticamente soggette a GMP. Abbiamo già presentato una richiesta corrispondente.

In parallelo, il nostro gruppo di esperti della DPhG sta lavorando a un ampio white paper che da un lato dovrebbe servire da documento di riferimento per le autorità di sorveglianza, i QP e le farmacie, e dall’altro dovrebbe avviare una discussione più ampia presso il pubblico specializzato.

Domanda 10, Auto-protezione per i pazienti

Quale una cosa dovrebbero concretamente chiedere i pazienti che ricevono cannabis medica prima della somministrazione in farmacia, come auto-protezione pragmatica, finché l’armonizzazione normativa non è ancora attuata?

Dr. Veit: I pazienti hanno un chiaro diritto a fiori di qualità impeccabile, soprattutto vista la descrizione dei rischi. Ciò si assicura soprattutto laddove i fiori sono stati prodotti con appropriate misure igieniche e concetti di assicurazione della qualità e quindi non hanno affatto bisogno di decontaminazione. Questo può riflettersi anche nel prezzo.

Con i fiori molto a buon mercato, la probabilità è notevolmente maggiore che siano entrati nel mercato attraverso GMP-Washing o altri processi di produzione inadeguati. Pragmaticamente, ciò significa: chi vuole un vero auto-protezione non dovrebbe orientarsi esclusivamente al prezzo, e dovrebbe chiedere in farmacia da dove provengono i fiori e come il produttore assicura la qualità microbiologica.