Microbiële dekontaminatie van medicinaal cannabis: waar de EU-industrie regelgeving achterblijft en wie aansprakelijk is

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 3, BfArM-procedure

Ioniserende bestraling is in de EU de gevalideerde standaard, maar vereist wel vergunningsprocedures en GMP-gecertificeerde installaties. Hoe sterk is de BfArM-aanvraagprocedure in zijn huidige vorm, en waar ziet u concrete hiaten in de vereisten of hun handhaving door autoriteiten?

Dr. Veit: De vereisten die BfArM in het kader van de toelating stelt, beschouw ik als passend. Ze kunnen in het algemeen als richtlijn dienen voor wat voor informatie, gegevens, evaluaties en risicobeoordelingen dekontaminatieprocessen eigenlijk zouden moeten hebben. Bovendien hebben we via onze deskundigheidsgroep bij de EDQM een verzoek om herziening van de monografie cannabisbloemknoppen ingediend. Dit is inmiddels door groep 13B en de commissie besproken, en ik verwacht dat onze voorstellen binnenkort in de monografie zullen worden opgenomen.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 2, gat in de waardegroep

De EMA-aanbeveling (HMPC/95714/2013) vraagt primair om hygiënische maatregelen in de hele waardeketens en ziet dekontaminatie alleen als ultiem redmiddel. In de praktijk wordt het echter regel. Waar ontstaat volgens u het grootste gat tussen verwachting en werkelijkheid: bij teelt, drogen, verwerking of opslag?

Dr. Veit: Naar mijn mening ontstaat het gat in de hele waardeketens, afhankelijk van de bedrijfsvoering en betrokken personen soms groter, soms kleiner. Het meest kritiek is de fase na de oogst tot en met het drogen, en het drogen zelf, maar ook het trimmen, de opslag en de verpakking hebben een aanzienlijke invloed op de microbiologische kwaliteit. Zelfs de keuze van verpakkingsmaterialen kan een probleem zijn.

Een uitgebreide open-access overzichtsartikel over contaminatierisico van cannabisbloemknoppen met schimmels en mycotoxines, gepubliceerd in 2023 in Frontiers in Microbiology, stelt de situatie helder: het contaminatierisico is aanzienlijk. Kwaliteit ontstaat bij teelt en tijdens drogen, niet achteraf door dekontaminatie. Dit laatste geneest het probleem niet, maar maskeert het. Aspergillus-sporen worden niet noodzakelijk gedood, het risico van mycotoxines wordt over het hoofd gezien, en sommige methoden verhogen zelfs het risico op secundaire kiemgroei.

Verzwarend komt daarbij dat de cannabismonografie in de Europese Farmacopee tot nu toe geen specifieke microbiologische grenswaarden bevat. Bij orale toediening via afkooksel volstaat categorie B van hoofdstuk 5.1.8, wat bereikt kan worden met goede hygiëne en drogen. Bij inhalatief gebruik eisen autoriteiten momenteel de strengere vereisten uit hoofdstuk 5.1.4 (inhalatie en vernevelering). Dit is naar mijn mening niet passend, omdat bij verdampen de hittegeïnduceerde kiemreductie toch optreedt. In de praktijk leidt deze eis er echter toe dat veel bloemknoppen alleen door dekontaminatie verhandelbaar worden.

Vraag 3, BfArM-procedure

Ioniserende bestraling is in de EU de gevalideerde standaard, maar vereist wel vergunningsprocedures en GMP-gecertificeerde installaties. Hoe sterk is de BfArM-aanvraagprocedure in zijn huidige vorm, en waar ziet u concrete hiaten in de vereisten of hun handhaving door autoriteiten?

Dr. Veit: De vereisten die BfArM in het kader van de toelating stelt, beschouw ik als passend. Ze kunnen in het algemeen als richtlijn dienen voor wat voor informatie, gegevens, evaluaties en risicobeoordelingen dekontaminatieprocessen eigenlijk zouden moeten hebben. Bovendien hebben we via onze deskundigheidsgroep bij de EDQM een verzoek om herziening van de monografie cannabisbloemknoppen ingediend. Dit is inmiddels door groep 13B en de commissie besproken, en ik verwacht dat onze voorstellen binnenkort in de monografie zullen worden opgenomen.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 1, inleiding op het onderwerp

U komt uit de farmaceutische kwaliteitsborging en houdt zich al 25 jaar bezig met GMP-zaken. Hoe bent u precies op het onderwerp medicinaal cannabis terechtgekomen, en wat houdt u vandaag bij dit onderwerp?

Dr. Veit: Mijn vakgebied is de kwaliteit van plantaardige geneesmiddelen, ook al uit mijn tijd als docent aan de universiteit. Toen de eerste GMP-certificeringsprojecten met Canadese cannabisproducenten liepen, was ik als deskundige betrokken, en sindsdien laat het onderwerp me niet los. Het aantrekkelijke ervan: bij medicinaal cannabis moet je bestaande GMP-voorschriften en EMA-richtlijnen volkomen opnieuw doordenken. Binnenteelt, een bijzonder chargeconcept, maar vooral het feit dat afzonderlijke bloemknoppen zonder verpulvering worden gebruikt, waardoor het onmogelijk is een werkelijk representatieve steekproef te nemen. Dit betekent op zijn beurt: de microbiologische kwaliteit kan niet zonder twijfel worden getest, maar moet worden gewaarborgd door schone hygiënische maatregelen en adequate drogen, opslag en transport.

Wat me vandaag bij dit onderwerp houdt, is het feit dat deze vereisten in de praktijk systematisch worden ondermijnd, bijvoorbeeld wanneer alleen de laatste droogstap in Europa onder GMP plaatsvindt en de goederen daarvoor als plantaardig uitgangsmiddel worden geïmporteerd. Gezien de vele vraagstukken hebben we onder het dak van de Duitse Farmaceutische Vereniging een deskundigheidsgroep opgericht, waarvan ik samen met Prof. Susanne Alban voorzitter ben.

Vraag 2, gat in de waardegroep

De EMA-aanbeveling (HMPC/95714/2013) vraagt primair om hygiënische maatregelen in de hele waardeketens en ziet dekontaminatie alleen als ultiem redmiddel. In de praktijk wordt het echter regel. Waar ontstaat volgens u het grootste gat tussen verwachting en werkelijkheid: bij teelt, drogen, verwerking of opslag?

Dr. Veit: Naar mijn mening ontstaat het gat in de hele waardeketens, afhankelijk van de bedrijfsvoering en betrokken personen soms groter, soms kleiner. Het meest kritiek is de fase na de oogst tot en met het drogen, en het drogen zelf, maar ook het trimmen, de opslag en de verpakking hebben een aanzienlijke invloed op de microbiologische kwaliteit. Zelfs de keuze van verpakkingsmaterialen kan een probleem zijn.

Een uitgebreide open-access overzichtsartikel over contaminatierisico van cannabisbloemknoppen met schimmels en mycotoxines, gepubliceerd in 2023 in Frontiers in Microbiology, stelt de situatie helder: het contaminatierisico is aanzienlijk. Kwaliteit ontstaat bij teelt en tijdens drogen, niet achteraf door dekontaminatie. Dit laatste geneest het probleem niet, maar maskeert het. Aspergillus-sporen worden niet noodzakelijk gedood, het risico van mycotoxines wordt over het hoofd gezien, en sommige methoden verhogen zelfs het risico op secundaire kiemgroei.

Verzwarend komt daarbij dat de cannabismonografie in de Europese Farmacopee tot nu toe geen specifieke microbiologische grenswaarden bevat. Bij orale toediening via afkooksel volstaat categorie B van hoofdstuk 5.1.8, wat bereikt kan worden met goede hygiëne en drogen. Bij inhalatief gebruik eisen autoriteiten momenteel de strengere vereisten uit hoofdstuk 5.1.4 (inhalatie en vernevelering). Dit is naar mijn mening niet passend, omdat bij verdampen de hittegeïnduceerde kiemreductie toch optreedt. In de praktijk leidt deze eis er echter toe dat veel bloemknoppen alleen door dekontaminatie verhandelbaar worden.

Vraag 3, BfArM-procedure

Ioniserende bestraling is in de EU de gevalideerde standaard, maar vereist wel vergunningsprocedures en GMP-gecertificeerde installaties. Hoe sterk is de BfArM-aanvraagprocedure in zijn huidige vorm, en waar ziet u concrete hiaten in de vereisten of hun handhaving door autoriteiten?

Dr. Veit: De vereisten die BfArM in het kader van de toelating stelt, beschouw ik als passend. Ze kunnen in het algemeen als richtlijn dienen voor wat voor informatie, gegevens, evaluaties en risicobeoordelingen dekontaminatieprocessen eigenlijk zouden moeten hebben. Bovendien hebben we via onze deskundigheidsgroep bij de EDQM een verzoek om herziening van de monografie cannabisbloemknoppen ingediend. Dit is inmiddels door groep 13B en de commissie besproken, en ik verwacht dat onze voorstellen binnenkort in de monografie zullen worden opgenomen.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 1, inleiding op het onderwerp

U komt uit de farmaceutische kwaliteitsborging en houdt zich al 25 jaar bezig met GMP-zaken. Hoe bent u precies op het onderwerp medicinaal cannabis terechtgekomen, en wat houdt u vandaag bij dit onderwerp?

Dr. Veit: Mijn vakgebied is de kwaliteit van plantaardige geneesmiddelen, ook al uit mijn tijd als docent aan de universiteit. Toen de eerste GMP-certificeringsprojecten met Canadese cannabisproducenten liepen, was ik als deskundige betrokken, en sindsdien laat het onderwerp me niet los. Het aantrekkelijke ervan: bij medicinaal cannabis moet je bestaande GMP-voorschriften en EMA-richtlijnen volkomen opnieuw doordenken. Binnenteelt, een bijzonder chargeconcept, maar vooral het feit dat afzonderlijke bloemknoppen zonder verpulvering worden gebruikt, waardoor het onmogelijk is een werkelijk representatieve steekproef te nemen. Dit betekent op zijn beurt: de microbiologische kwaliteit kan niet zonder twijfel worden getest, maar moet worden gewaarborgd door schone hygiënische maatregelen en adequate drogen, opslag en transport.

Wat me vandaag bij dit onderwerp houdt, is het feit dat deze vereisten in de praktijk systematisch worden ondermijnd, bijvoorbeeld wanneer alleen de laatste droogstap in Europa onder GMP plaatsvindt en de goederen daarvoor als plantaardig uitgangsmiddel worden geïmporteerd. Gezien de vele vraagstukken hebben we onder het dak van de Duitse Farmaceutische Vereniging een deskundigheidsgroep opgericht, waarvan ik samen met Prof. Susanne Alban voorzitter ben.

Vraag 2, gat in de waardegroep

De EMA-aanbeveling (HMPC/95714/2013) vraagt primair om hygiënische maatregelen in de hele waardeketens en ziet dekontaminatie alleen als ultiem redmiddel. In de praktijk wordt het echter regel. Waar ontstaat volgens u het grootste gat tussen verwachting en werkelijkheid: bij teelt, drogen, verwerking of opslag?

Dr. Veit: Naar mijn mening ontstaat het gat in de hele waardeketens, afhankelijk van de bedrijfsvoering en betrokken personen soms groter, soms kleiner. Het meest kritiek is de fase na de oogst tot en met het drogen, en het drogen zelf, maar ook het trimmen, de opslag en de verpakking hebben een aanzienlijke invloed op de microbiologische kwaliteit. Zelfs de keuze van verpakkingsmaterialen kan een probleem zijn.

Een uitgebreide open-access overzichtsartikel over contaminatierisico van cannabisbloemknoppen met schimmels en mycotoxines, gepubliceerd in 2023 in Frontiers in Microbiology, stelt de situatie helder: het contaminatierisico is aanzienlijk. Kwaliteit ontstaat bij teelt en tijdens drogen, niet achteraf door dekontaminatie. Dit laatste geneest het probleem niet, maar maskeert het. Aspergillus-sporen worden niet noodzakelijk gedood, het risico van mycotoxines wordt over het hoofd gezien, en sommige methoden verhogen zelfs het risico op secundaire kiemgroei.

Verzwarend komt daarbij dat de cannabismonografie in de Europese Farmacopee tot nu toe geen specifieke microbiologische grenswaarden bevat. Bij orale toediening via afkooksel volstaat categorie B van hoofdstuk 5.1.8, wat bereikt kan worden met goede hygiëne en drogen. Bij inhalatief gebruik eisen autoriteiten momenteel de strengere vereisten uit hoofdstuk 5.1.4 (inhalatie en vernevelering). Dit is naar mijn mening niet passend, omdat bij verdampen de hittegeïnduceerde kiemreductie toch optreedt. In de praktijk leidt deze eis er echter toe dat veel bloemknoppen alleen door dekontaminatie verhandelbaar worden.

Vraag 3, BfArM-procedure

Ioniserende bestraling is in de EU de gevalideerde standaard, maar vereist wel vergunningsprocedures en GMP-gecertificeerde installaties. Hoe sterk is de BfArM-aanvraagprocedure in zijn huidige vorm, en waar ziet u concrete hiaten in de vereisten of hun handhaving door autoriteiten?

Dr. Veit: De vereisten die BfArM in het kader van de toelating stelt, beschouw ik als passend. Ze kunnen in het algemeen als richtlijn dienen voor wat voor informatie, gegevens, evaluaties en risicobeoordelingen dekontaminatieprocessen eigenlijk zouden moeten hebben. Bovendien hebben we via onze deskundigheidsgroep bij de EDQM een verzoek om herziening van de monografie cannabisbloemknoppen ingediend. Dit is inmiddels door groep 13B en de commissie besproken, en ik verwacht dat onze voorstellen binnenkort in de monografie zullen worden opgenomen.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 1, inleiding op het onderwerp

U komt uit de farmaceutische kwaliteitsborging en houdt zich al 25 jaar bezig met GMP-zaken. Hoe bent u precies op het onderwerp medicinaal cannabis terechtgekomen, en wat houdt u vandaag bij dit onderwerp?

Dr. Veit: Mijn vakgebied is de kwaliteit van plantaardige geneesmiddelen, ook al uit mijn tijd als docent aan de universiteit. Toen de eerste GMP-certificeringsprojecten met Canadese cannabisproducenten liepen, was ik als deskundige betrokken, en sindsdien laat het onderwerp me niet los. Het aantrekkelijke ervan: bij medicinaal cannabis moet je bestaande GMP-voorschriften en EMA-richtlijnen volkomen opnieuw doordenken. Binnenteelt, een bijzonder chargeconcept, maar vooral het feit dat afzonderlijke bloemknoppen zonder verpulvering worden gebruikt, waardoor het onmogelijk is een werkelijk representatieve steekproef te nemen. Dit betekent op zijn beurt: de microbiologische kwaliteit kan niet zonder twijfel worden getest, maar moet worden gewaarborgd door schone hygiënische maatregelen en adequate drogen, opslag en transport.

Wat me vandaag bij dit onderwerp houdt, is het feit dat deze vereisten in de praktijk systematisch worden ondermijnd, bijvoorbeeld wanneer alleen de laatste droogstap in Europa onder GMP plaatsvindt en de goederen daarvoor als plantaardig uitgangsmiddel worden geïmporteerd. Gezien de vele vraagstukken hebben we onder het dak van de Duitse Farmaceutische Vereniging een deskundigheidsgroep opgericht, waarvan ik samen met Prof. Susanne Alban voorzitter ben.

Vraag 2, gat in de waardegroep

De EMA-aanbeveling (HMPC/95714/2013) vraagt primair om hygiënische maatregelen in de hele waardeketens en ziet dekontaminatie alleen als ultiem redmiddel. In de praktijk wordt het echter regel. Waar ontstaat volgens u het grootste gat tussen verwachting en werkelijkheid: bij teelt, drogen, verwerking of opslag?

Dr. Veit: Naar mijn mening ontstaat het gat in de hele waardeketens, afhankelijk van de bedrijfsvoering en betrokken personen soms groter, soms kleiner. Het meest kritiek is de fase na de oogst tot en met het drogen, en het drogen zelf, maar ook het trimmen, de opslag en de verpakking hebben een aanzienlijke invloed op de microbiologische kwaliteit. Zelfs de keuze van verpakkingsmaterialen kan een probleem zijn.

Een uitgebreide open-access overzichtsartikel over contaminatierisico van cannabisbloemknoppen met schimmels en mycotoxines, gepubliceerd in 2023 in Frontiers in Microbiology, stelt de situatie helder: het contaminatierisico is aanzienlijk. Kwaliteit ontstaat bij teelt en tijdens drogen, niet achteraf door dekontaminatie. Dit laatste geneest het probleem niet, maar maskeert het. Aspergillus-sporen worden niet noodzakelijk gedood, het risico van mycotoxines wordt over het hoofd gezien, en sommige methoden verhogen zelfs het risico op secundaire kiemgroei.

Verzwarend komt daarbij dat de cannabismonografie in de Europese Farmacopee tot nu toe geen specifieke microbiologische grenswaarden bevat. Bij orale toediening via afkooksel volstaat categorie B van hoofdstuk 5.1.8, wat bereikt kan worden met goede hygiëne en drogen. Bij inhalatief gebruik eisen autoriteiten momenteel de strengere vereisten uit hoofdstuk 5.1.4 (inhalatie en vernevelering). Dit is naar mijn mening niet passend, omdat bij verdampen de hittegeïnduceerde kiemreductie toch optreedt. In de praktijk leidt deze eis er echter toe dat veel bloemknoppen alleen door dekontaminatie verhandelbaar worden.

Vraag 3, BfArM-procedure

Ioniserende bestraling is in de EU de gevalideerde standaard, maar vereist wel vergunningsprocedures en GMP-gecertificeerde installaties. Hoe sterk is de BfArM-aanvraagprocedure in zijn huidige vorm, en waar ziet u concrete hiaten in de vereisten of hun handhaving door autoriteiten?

Dr. Veit: De vereisten die BfArM in het kader van de toelating stelt, beschouw ik als passend. Ze kunnen in het algemeen als richtlijn dienen voor wat voor informatie, gegevens, evaluaties en risicobeoordelingen dekontaminatieprocessen eigenlijk zouden moeten hebben. Bovendien hebben we via onze deskundigheidsgroep bij de EDQM een verzoek om herziening van de monografie cannabisbloemknoppen ingediend. Dit is inmiddels door groep 13B en de commissie besproken, en ik verwacht dat onze voorstellen binnenkort in de monografie zullen worden opgenomen.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.

Vraag 1, inleiding op het onderwerp

U komt uit de farmaceutische kwaliteitsborging en houdt zich al 25 jaar bezig met GMP-zaken. Hoe bent u precies op het onderwerp medicinaal cannabis terechtgekomen, en wat houdt u vandaag bij dit onderwerp?

Dr. Veit: Mijn vakgebied is de kwaliteit van plantaardige geneesmiddelen, ook al uit mijn tijd als docent aan de universiteit. Toen de eerste GMP-certificeringsprojecten met Canadese cannabisproducenten liepen, was ik als deskundige betrokken, en sindsdien laat het onderwerp me niet los. Het aantrekkelijke ervan: bij medicinaal cannabis moet je bestaande GMP-voorschriften en EMA-richtlijnen volkomen opnieuw doordenken. Binnenteelt, een bijzonder chargeconcept, maar vooral het feit dat afzonderlijke bloemknoppen zonder verpulvering worden gebruikt, waardoor het onmogelijk is een werkelijk representatieve steekproef te nemen. Dit betekent op zijn beurt: de microbiologische kwaliteit kan niet zonder twijfel worden getest, maar moet worden gewaarborgd door schone hygiënische maatregelen en adequate drogen, opslag en transport.

Wat me vandaag bij dit onderwerp houdt, is het feit dat deze vereisten in de praktijk systematisch worden ondermijnd, bijvoorbeeld wanneer alleen de laatste droogstap in Europa onder GMP plaatsvindt en de goederen daarvoor als plantaardig uitgangsmiddel worden geïmporteerd. Gezien de vele vraagstukken hebben we onder het dak van de Duitse Farmaceutische Vereniging een deskundigheidsgroep opgericht, waarvan ik samen met Prof. Susanne Alban voorzitter ben.

Vraag 2, gat in de waardegroep

De EMA-aanbeveling (HMPC/95714/2013) vraagt primair om hygiënische maatregelen in de hele waardeketens en ziet dekontaminatie alleen als ultiem redmiddel. In de praktijk wordt het echter regel. Waar ontstaat volgens u het grootste gat tussen verwachting en werkelijkheid: bij teelt, drogen, verwerking of opslag?

Dr. Veit: Naar mijn mening ontstaat het gat in de hele waardeketens, afhankelijk van de bedrijfsvoering en betrokken personen soms groter, soms kleiner. Het meest kritiek is de fase na de oogst tot en met het drogen, en het drogen zelf, maar ook het trimmen, de opslag en de verpakking hebben een aanzienlijke invloed op de microbiologische kwaliteit. Zelfs de keuze van verpakkingsmaterialen kan een probleem zijn.

Een uitgebreide open-access overzichtsartikel over contaminatierisico van cannabisbloemknoppen met schimmels en mycotoxines, gepubliceerd in 2023 in Frontiers in Microbiology, stelt de situatie helder: het contaminatierisico is aanzienlijk. Kwaliteit ontstaat bij teelt en tijdens drogen, niet achteraf door dekontaminatie. Dit laatste geneest het probleem niet, maar maskeert het. Aspergillus-sporen worden niet noodzakelijk gedood, het risico van mycotoxines wordt over het hoofd gezien, en sommige methoden verhogen zelfs het risico op secundaire kiemgroei.

Verzwarend komt daarbij dat de cannabismonografie in de Europese Farmacopee tot nu toe geen specifieke microbiologische grenswaarden bevat. Bij orale toediening via afkooksel volstaat categorie B van hoofdstuk 5.1.8, wat bereikt kan worden met goede hygiëne en drogen. Bij inhalatief gebruik eisen autoriteiten momenteel de strengere vereisten uit hoofdstuk 5.1.4 (inhalatie en vernevelering). Dit is naar mijn mening niet passend, omdat bij verdampen de hittegeïnduceerde kiemreductie toch optreedt. In de praktijk leidt deze eis er echter toe dat veel bloemknoppen alleen door dekontaminatie verhandelbaar worden.

Vraag 3, BfArM-procedure

Ioniserende bestraling is in de EU de gevalideerde standaard, maar vereist wel vergunningsprocedures en GMP-gecertificeerde installaties. Hoe sterk is de BfArM-aanvraagprocedure in zijn huidige vorm, en waar ziet u concrete hiaten in de vereisten of hun handhaving door autoriteiten?

Dr. Veit: De vereisten die BfArM in het kader van de toelating stelt, beschouw ik als passend. Ze kunnen in het algemeen als richtlijn dienen voor wat voor informatie, gegevens, evaluaties en risicobeoordelingen dekontaminatieprocessen eigenlijk zouden moeten hebben. Bovendien hebben we via onze deskundigheidsgroep bij de EDQM een verzoek om herziening van de monografie cannabisbloemknoppen ingediend. Dit is inmiddels door groep 13B en de commissie besproken, en ik verwacht dat onze voorstellen binnenkort in de monografie zullen worden opgenomen.

Vraag 4, alternatieve methoden

Alternatieve methoden zoals plasma, ozon, RFD of op microgolven gebaseerde methoden winnen marktaandeel. Welke zijn volgens u momenteel onvoldoende gekwalificeerd of gevalideerd voor gebruik op medicinaal cannabis, en hoe herkent een deskundige dat?

Dr. Veit: Na het verbod op ethyleenoxidebegassing van plantaardige stoffen in 1991 moesten fytofarmacaproducenten dringend naar alternatieven zoeken. Volgens de huidige gegevens geldt gammabestraling met Cobalt-60 als zeer effectief: het bereikt de strenge Ph.-Eur.-5.1.4-vereisten zonder THC- of CBD-gehaltes te veranderen (onder meer Hazekamp 2016). Een verdere ontwikkeling is de E-Beam-methode met elektronenversneller, die nog sneller tot het doel leidt. Beide methoden vereisen gespecialiseerde bedrijven met eigen vervaardigingsvergunning en behoorlijke GMP-toezicht, de behandeling kan zelfs in de uiteindelijke verpakking plaatsvinden.

Daarnaast worden steeds meer andere methoden getest of toegepast: röntgenstralen (X-ray Emitter), die door hun afmeting ook in een productieproces kunnen worden opgenomen, maar net als gamma- en betastralers onder de AMRadV vallen. Radiofrequentie, dus een thermisch proces dat watermoleculen in de bloemknoppen aan het trillen brengt en zo warmte genereert. Koude plasma, dat geïoniseerde gasmoleculen als oxidant gebruikt en zo celwanden van micro-organismen vernietigt. Ozon, een sterk oxidatiemiddel, dat echter al in lage concentraties menselijk toxisch is. En thermische methoden zoals de vacuüm-stoom-vacuüm-methode, in de praktijk bekend als Biosteril.

Belangrijk: al deze methoden zijn kritieke productiestappen. Ze vereisen een uitgebreide baten-risicoevaluatie en volledige GMP-kwalificering van apparaten en procesvalidering. Of dit in de praktijk werkelijk voor marktintroductie wordt gedaan, is een ander verhaal.

Vraag 5, concrete risico’s

U spreekt in uw webinar-aankondiging over risico’s voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Kunt u aan concrete parameters vastleggen wat er gebeurt met de bloemknop bij onvoldoende gevalideerde methoden?

Dr. Veit: Bij cannabisbloemknoppen zijn verschillende specifieke risico’s duidelijk. Ten eerste: methoden met ozon, waterstofperoxide of koude plasma kunnen reactieve zuurstofsoorten vormen, die op hun beurt genotoxische of mutagene afbraakproducten kunnen opleveren. Dit is bijzonder relevant voor cannabis, omdat ophoping van terpenen en cannabinoïden in externe klierhaartjes, de trichomen, plaatsvindt; ze worden alleen beschermd door een cuticula die reactieve zuurstofsoorten gemakkelijk kunnen doordringen. Uit onverzadigde terpenen en fenolische cannabinoïden kunnen bijvoorbeeld endoperoxides ontstaan, die in zeer lage concentraties genotoxisch kunnen zijn.

Ten tweede: de meeste dekontaminatiemethoden beschadigen of vernietigen de trichomen zelf. Dit leidt tot verlies van vluchtige terpenen en stelt de oxidatiegevoelige cannabinoïden bloot aan luchtuurstof, zowel een kwaliteitsverlies als een aanzienlijke beïnvloeding van de stabiliteit van de bloemknoppen.

Ten derde: bij waterdampmethoden blijven waterresten in de holtes van de bloemstanden achter. Dit leidt tot secundaire kiemgroei, vooral schimmelinfectie. Dit valt in de apotheek vaak niet op, omdat de bloemstanden daar niet worden verdeeld, wat het risico van Aspergillus-besmetting met zich meebrengt, met potentieel ernstige gevolgen voor immunogecombatteerde patiënten.

En ten vierde: de reductie van kiemaantallen maskeert het mycotoxinerisico, omdat het voorkomen van mycotoxines altijd gepaard gaat met verhoogde schimmelkiemaantallen.

Vraag 6, minimale gegevens

Welke minimale gegevens uit kwalificering, procesvalidering en stabiliteitsstudies moeten importeurs of distributeurs vandaag verplicht van hun dekontaminatiepartner opvragen, en wat ziet u in de praktijk werkelijk op tafel liggen?

Dr. Veit: Dekontaminatiemethoden zijn in principe kritieke productiestappen. Ze vereisen volledige GMP-kwalificering van apparaten en installaties evenals GMP-conforme procesvalidering met twee gegevensniveaus.

Op procesniveau moet reproduceerbare kiemreductie op echte, besmette bloemknoppen worden aangetoond, de log-reductie op verschillende chargen met verschillende morfologie en kiembelasting, en wel voor bacteriën, schimmels en sporen. Op productniveau moet worden aangetoond dat het proces geen kwaliteitsverminderende effecten heeft: integriteit van trichomen, cannabinoïde- en terpeengehalte en vingerafdruk, watergehalte, waterbinding, geen secundaire kiemgroei, voldoende stabiliteit. Belangrijk: gegevens die met ander materiaal zoals voedingsmiddelen zijn verkregen, kunnen niet op cannabisbloemknoppen worden overgedragen.

Wat ik in de praktijk zie, is ontmoedigend: deze huiswerk wordt in de zeldzame gevallen correct uitgevoerd. Vooral in het buitenland vindt dekontaminatie vaak plaats in bedrijven die helemaal niet onder GMP-toezicht vallen. Als een importeur of distributor deze gegevens niet in detail van zijn dekontaminatiepartner opvraagt, importeert hij een product waarvan de kritieke productiestap ongecontroleerd is.

Vraag 7, aansprakelijkheid in de waardeketens

De verantwoordelijkheden in de waardeketens van teelt tot afgifte in de apotheek zijn momenteel onduidelijk verdeeld. Wie is in geval van schade realistisch aansprakelijk: de kwekerij, de distributor, de certifiërende QP of uiteindelijk de apotheek die het afgeeft?

Dr. Veit: De GMP-verantwoordelijkheid voor kwalificering en procesvalidering van dekontaminatiemethoden berust duidelijk bij de houder van de vervaardigingsvergunning, niet de opdrachtgever, dit volgt ondubbelzinnig uit Bijlage 15 van de EU-GMP-richtlijn. Wie een productspecifieke validering van dekontaminatie nalaat, pleegt een ernstige GMP-schending die in direct conflict staat met zijn eigen vervaardigingsvergunning. Ook § 13 lid 5 AMWHV in combinatie met § 14 lid 1 nr. 6a AMG vereist expliciet het werken volgens de stand der techniek en wetenschap.

De juridische verantwoordelijkheid voor GMP-conforme vervaardiging berust bij de marktacteur en de vrijgestelde Gekwalificeerde Persoon. In het kader van chargevrij stelling na § 16 AMWHV moeten alle kwaliteitswaarborgende maatregelen aan een beoordeling worden onderworpen. § 17 AMWHV stelt helder dat de controle niet alleen werkstofanalytica omvat, maar alle verificaties die nodig zijn voor productkwaliteit. Dekontaminatiemethoden zijn kritieke processtappen en moeten daarom bij elke chargevrij stelling door de QP worden beoordeeld.

Mijn standpunt is duidelijk: chargen waarvan de dekontaminatie niet correct is uitgevoerd, mogen niet worden vrijgesteld. Onze deskundigheidsgroep stelt momenteel een whitepaper op dat de situatie voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet belichten.

Vraag 8, apotheekkanten plausibiliteitscontrole

Welke rol speelt de apotheekkant plausibiliteitscontrole bij het in de handel brengen van gedekontamineerde cannabisbloemknoppen, en wat moeten apothekerskundigen in de praktijk voor elke afgifte concreet controleren, buiten het standaard controleprotocol?

Dr. Veit: Aangezien apotheken formeel als marktacteurs optreden, moeten zij zich verlaten op de zorgvuldigheid van de vrijgestelde QP, en tegelijkertijd actief meer eisen dan het standaard controleprotocol voorschrijft. Concreet: het analysecertificaat moet uitwijzen of dekontaminatie heeft plaatsgevonden en of deze GMP-conform is uitgevoerd.

Apotheken moeten hun leveranciers uitgebreid kwalificeren. Idealiter staan drie informatie voor elke bestelling vast. Ten eerste, dat teelt onder GACP plaatsvond, met naam van kwekerij. Ten tweede, dat nabij-oogstverwerking, drogen, trimmen, in het land van herkomst onder GMP plaatsvindt, en dat de kwekerij zelf een GMP-vervaardigingsvergunning heeft, niet alleen de importeur. Dit kan in de EUDRA-GMDP-database van de EMA worden opgezocht. Daar ziet men ook snel dat sommige landen helemaal geen dienovereenkomstig gecertificeerd bedrijf hebben, bijvoorbeeld Lesotho, en dat veel op de Duitse markt aangeboden Canadian-bloemknoppen van kwekers afkomstig zijn die zelf geen GMP-vervaardigingsvergunning bezitten. En ten derde: of dekontaminatie plaatsvond, welke methode werd gebruikt en of het dekontaminatiebedrijf beschikt over de benodigde GMP-vergunning.

Serieuze leveranciers moeten deze documenten als download op hun website beschikbaar stellen. Bloemknoppen waarvan de kiembelasting niet overeenkomt met categorie B van hoofdstuk 5.1.8, hebben onvoldoende kwaliteit. De afgifte van zogenaamde snelle lopers die deze grenzen overschrijden, brengt patiënten in gevaar, en schendt naar mijn mening de zorgvuldigheidsverplichting van de apotheekersbureau.

Vraag 9, EU-harmonisering

EU-harmonisering van vereisten is een verklaarde doelstelling van uw webinar. Hoe ver staan Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Tsjechië en Zwitserland bij de wederzijdse erkenning respectievelijk gezamenlijke beoordeling van dekontaminatiemethoden, en waar ziet u de kortste weg naar uniform gebruik?

Dr. Veit: Een eerste belangrijk stap zou de toevoeging van een Productieverklaring in de Ph.-Eur.-monografie voor cannabisbloemknoppen zijn, zoals wij in ons herziningsverzoek aan de EDQM hebben voorgesteld. De bepalingen van de monografie zijn in alle EU-lidstaten bindend; dit zou dus direct EU-breed werkzaam zijn.

In Duitsland zou met de komende MedCanG-herziening de door BfArM te verlenen vergunning bovendien aan voorwaarde kunnen worden gesteld dat vervaardiging van bloemknoppen vanaf drogen onder GMP plaatsvindt. Zo zouden alle kiemverminderende maatregelen automatisch GMP-plichtig zijn. We hebben al een corresponderend verzoek ingediend.

Parallel werkt onze deskundigheidsgroep in de DPhG aan een omvattende whitepaper die enerzijds als handleiding voor toezichthoudende autoriteiten, QP’s en apotheken moet dienen en anderzijds een breder debat in het vak moet starten.

Vraag 10, zelfbescherming voor patiënten

Welke één ding moeten patiënten die medicinaal cannabis ontvangen, voor afgifte in hun apotheek concreet navragen, als pragmatische zelfbescherming, zolang regelgevingsharmonisering nog niet plaatsvindt?

Dr. Veit: Patiënten hebben een duidelijk recht op qualitatively buitengewone bloemknoppen, vooral gezien de zojuist beschreven risico’s. Dit wordt vooral gewaarborgd waar bloemknoppen met passende hygiënische maatregelen en kwaliteitswaarborgende concepten zijn vervaardigde en daarom helemaal geen dekontaminatie nodig hebben. Dit kan zich ook in de prijs weerspiegelen.

Bij zeer lage-prijs bloemknoppen is de kans veel groter dat ze via GMP-washing of andere onpassende vervaardigingsprocessen op de markt zijn gekomen. Pragmatisch betekent dit: wie een eerlijke zelfbescherming wil, mag zich niet uitsluitend op prijs oriënteren, en moet in de apotheek navragen waar de bloemknoppen vandaan komen en hoe de fabrikant de microbiologische kwaliteit waarborgt.