Mikrobiologiczna dekontaminacja medycznego cannabisu: Gdzie branża UE pozostaje w tyle regulacyjnie i kto ponosi odpowiedzialność

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 4, procedury alternatywne

Procedury alternatywne takie jak plasma, ozon, RFD czy metody oparte na mikrofalaach zyskują udziały rynkowe. Które z Twojego punktu widzenia są obecnie niedostatecznie kwalifikowane lub walidowane do stosowania na konopi medycznych i jak specjalista je rozpoznaje?

Dr. Veit: Po zakazie fumigacji tlenkiem etylenu drób roślinnych w 1991 r. producenci fitofarmaków musieli pilnie szukać alternatyw. Dziś, zgodnie z obecnym stanem danych, promieniowanie gamma z kobaltem-60 jest uważane za bardzo skuteczne: osiąga surowe wymogi Ph.-Eur.-5.1.4 bez zmiany zawartości THC czy CBD (m.in. Hazekamp 2016). Rozwinięciem jest procedura E-Beam z akceleratorem elektronów, która osiąga cel w jeszcze krótszym czasie. Obie procedury wymagają specjalistycznych zakładów z własnym pozwoleniem na wytwarzanie i nadzorem GMP władz, leczenie może odbywać się nawet w końcowym pojemniku.

Poza tym coraz częściej testowane lub stosowane są inne procedury: Promieniowanie rentgenowskie (emiter rentgenowski), które ze względu na jego wymiary mogą być również wbudowane w proces produkcji, ale podlegają AMRadV zarówno jak promienie gamma i beta. Radiofrekcja, czyli proces termiczny, który daje drgania molekułom wody w kwiatostanach i generuje ciepło. Zimna plasma, która wykorzystuje jonizowane cząsteczki gazu jako utleniacz i w ten sposób niszczy ściany komórkowe mikroorganizmów. Ozon, silny utleniacz, ale już w niskich stężeniach toksyczny dla człowieka. I procedury termiczne takie jak procedura próżniowo-parowa, znana w praktyce jako Biosteril.

Ważne: Wszystkie te procedury są krytycznymi etapami produkcji. Wymagają kompleksowej oceny ryzyka korzyści oraz pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i walidacji procesu. Czy jest to rzeczywiście wykonywane w praktyce przed wprowadzeniem na rynek to inne pytanie.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 3, procedura BfArM

Promieniowanie jonizujące jest w UE walidowanym standardem, ale wymaga procedur udzielenia zezwolenia i zakładów certyfikowanych na GMP. Jak bardzo miarodajne są procedury wniosku BfArM w obecnej formie i gdzie konkretnie widzisz luki w wymogach lub ich egzekwowaniu przez władze?

Dr. Veit: Wymogi określone przez BfArM w ramach zatwierdzenia uważam za właściwe. Mogą ogólnie służyć jako wytyczna dla tego, jakie informacje, dane, oceny i oceny ryzyka powinny w ogóle być dostępne dla procedur dekontaminacji. Ponadto poprzez naszą grupę ekspertów złożyliśmy wniosek o zmianę monografii kwiatostanów konopi do EDQM. Tymczasem została to rozpatrzony przez grupę 13B i komisję, i spodziewam się, że nasze propozycje wkrótce zostaną wdrożone w monografię.

Pytanie 4, procedury alternatywne

Procedury alternatywne takie jak plasma, ozon, RFD czy metody oparte na mikrofalaach zyskują udziały rynkowe. Które z Twojego punktu widzenia są obecnie niedostatecznie kwalifikowane lub walidowane do stosowania na konopi medycznych i jak specjalista je rozpoznaje?

Dr. Veit: Po zakazie fumigacji tlenkiem etylenu drób roślinnych w 1991 r. producenci fitofarmaków musieli pilnie szukać alternatyw. Dziś, zgodnie z obecnym stanem danych, promieniowanie gamma z kobaltem-60 jest uważane za bardzo skuteczne: osiąga surowe wymogi Ph.-Eur.-5.1.4 bez zmiany zawartości THC czy CBD (m.in. Hazekamp 2016). Rozwinięciem jest procedura E-Beam z akceleratorem elektronów, która osiąga cel w jeszcze krótszym czasie. Obie procedury wymagają specjalistycznych zakładów z własnym pozwoleniem na wytwarzanie i nadzorem GMP władz, leczenie może odbywać się nawet w końcowym pojemniku.

Poza tym coraz częściej testowane lub stosowane są inne procedury: Promieniowanie rentgenowskie (emiter rentgenowski), które ze względu na jego wymiary mogą być również wbudowane w proces produkcji, ale podlegają AMRadV zarówno jak promienie gamma i beta. Radiofrekcja, czyli proces termiczny, który daje drgania molekułom wody w kwiatostanach i generuje ciepło. Zimna plasma, która wykorzystuje jonizowane cząsteczki gazu jako utleniacz i w ten sposób niszczy ściany komórkowe mikroorganizmów. Ozon, silny utleniacz, ale już w niskich stężeniach toksyczny dla człowieka. I procedury termiczne takie jak procedura próżniowo-parowa, znana w praktyce jako Biosteril.

Ważne: Wszystkie te procedury są krytycznymi etapami produkcji. Wymagają kompleksowej oceny ryzyka korzyści oraz pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i walidacji procesu. Czy jest to rzeczywiście wykonywane w praktyce przed wprowadzeniem na rynek to inne pytanie.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 2, różnica w łańcuchu wartości

Zalecenie EMA (HMPC/95714/2013) wymaga przede wszystkim środków higienicznych w łańcuchu wartości i widzi dekontaminację tylko jako ultima ratio. W praktyce staje się jednak regułą. Gdzie z Twojego punktu widzenia powstaje największa różnica między założeniami a rzeczywistością: przy uprawie, suszeniu, przetwarzaniu czy przechowywaniu?

Dr. Veit: Z mojego punktu widzenia różnica powstaje w całym łańcuchu wartości, w zależności od zakładu i zaangażowanych osób czasami większa, czasami mniejsza. Najbardziej krytyczna jest faza pozbiorowa do suszenia i samo suszenie, ale również przycinanie, przechowywanie i opakowanie mają znaczący wpływ na jakość mikrobiologiczną. Nawet wybór materiałów opakowaniowych może być problemem.

Kompleksowa publikacja przeglądowa open access dotycząca ryzyka kontaminacji kwiatostanów konopi grzybami i mikotoksynami, opublikowana w 2023 r. w Frontiers in Microbiology, pokazuje sytuację: Ryzyko kontaminacji jest znaczne. Jakość powstaje przy uprawie i podczas suszenia, nie wstecz poprzez dekontaminację. Ta ostatnia nie rozwiązuje problemu, a go maskuje. Spory Aspergillus nie są koniecznie zabijane, ryzyko mikotoksyn jest pomijane, a niektóre procedury nawet zwiększają ryzyko wtórnego wzrostu drobnoustrojów.

Utrudniająco dochodzi fakt, że monografia konopi w Europejskiej Farmakopeii dotychczas nie zawiera konkretnych wartości granicznych mikrobiologicznych. Przy stosowaniu doustnym poprzez dekokt wystarczy kategoria B rozdziału 5.1.8, którą można osiągnąć dobrą higieną i suszeniem. Przy stosowaniu inhalacyjnym władze obecnie wymagają bardziej rygorystycznych wymogów z rozdziału 5.1.4 (inhalacja i rozpylanie). Z mojego punktu widzenia jest to niestosowne, ponieważ przy parowaniu redukcja drobnoustrojów indukowana ciepłem i tak zadziała. W praktyce jednak ten wymóg powoduje, że wiele kwiatostanów staje się zdolne do sprzedaży wyłącznie poprzez dekontaminację.

Pytanie 3, procedura BfArM

Promieniowanie jonizujące jest w UE walidowanym standardem, ale wymaga procedur udzielenia zezwolenia i zakładów certyfikowanych na GMP. Jak bardzo miarodajne są procedury wniosku BfArM w obecnej formie i gdzie konkretnie widzisz luki w wymogach lub ich egzekwowaniu przez władze?

Dr. Veit: Wymogi określone przez BfArM w ramach zatwierdzenia uważam za właściwe. Mogą ogólnie służyć jako wytyczna dla tego, jakie informacje, dane, oceny i oceny ryzyka powinny w ogóle być dostępne dla procedur dekontaminacji. Ponadto poprzez naszą grupę ekspertów złożyliśmy wniosek o zmianę monografii kwiatostanów konopi do EDQM. Tymczasem została to rozpatrzony przez grupę 13B i komisję, i spodziewam się, że nasze propozycje wkrótce zostaną wdrożone w monografię.

Pytanie 4, procedury alternatywne

Procedury alternatywne takie jak plasma, ozon, RFD czy metody oparte na mikrofalaach zyskują udziały rynkowe. Które z Twojego punktu widzenia są obecnie niedostatecznie kwalifikowane lub walidowane do stosowania na konopi medycznych i jak specjalista je rozpoznaje?

Dr. Veit: Po zakazie fumigacji tlenkiem etylenu drób roślinnych w 1991 r. producenci fitofarmaków musieli pilnie szukać alternatyw. Dziś, zgodnie z obecnym stanem danych, promieniowanie gamma z kobaltem-60 jest uważane za bardzo skuteczne: osiąga surowe wymogi Ph.-Eur.-5.1.4 bez zmiany zawartości THC czy CBD (m.in. Hazekamp 2016). Rozwinięciem jest procedura E-Beam z akceleratorem elektronów, która osiąga cel w jeszcze krótszym czasie. Obie procedury wymagają specjalistycznych zakładów z własnym pozwoleniem na wytwarzanie i nadzorem GMP władz, leczenie może odbywać się nawet w końcowym pojemniku.

Poza tym coraz częściej testowane lub stosowane są inne procedury: Promieniowanie rentgenowskie (emiter rentgenowski), które ze względu na jego wymiary mogą być również wbudowane w proces produkcji, ale podlegają AMRadV zarówno jak promienie gamma i beta. Radiofrekcja, czyli proces termiczny, który daje drgania molekułom wody w kwiatostanach i generuje ciepło. Zimna plasma, która wykorzystuje jonizowane cząsteczki gazu jako utleniacz i w ten sposób niszczy ściany komórkowe mikroorganizmów. Ozon, silny utleniacz, ale już w niskich stężeniach toksyczny dla człowieka. I procedury termiczne takie jak procedura próżniowo-parowa, znana w praktyce jako Biosteril.

Ważne: Wszystkie te procedury są krytycznymi etapami produkcji. Wymagają kompleksowej oceny ryzyka korzyści oraz pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i walidacji procesu. Czy jest to rzeczywiście wykonywane w praktyce przed wprowadzeniem na rynek to inne pytanie.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 1, wprowadzenie do tematu

Pochodzisz z zapewniania jakości farmaceutycznej i od 25 lat zajmujesz się zagadnieniami GMP. Jak trafiliście do tematu konopi medycznych i co trzyma Was przy tym temacie dzisiaj?

Dr. Veit: Moja specjalizacja to jakość produktów leczniczych pochodzenia roślinnego, również z czasów mojej pracy jako nauczyciela akademickiego. Kiedy ruszyły pierwsze projekty certyfikacji GMP z kanadyjskimi producentami konopi, byłem zaangażowany jako ekspert i od tamtej pory ten temat mnie nie puścił. Fascynujące w tym: przy konopi medycznych trzeba całkowicie na nowo przemyśleć istniejące wymogi GMP i wytyczne EMA. Uprawa wewnątrz pomieszczeń, specjalna koncepcja serii, a przede wszystkim fakt, że poszczególne kwiatostany są używane bez rozdrobnienia, co ostatnie uniemożliwia pobranie reprezentatywnej próbki. To z kolei oznacza: jakości mikrobiologicznej nie da się naprawdę sprawdzić bez wątpliwości, ale musi być zapewniona poprzez czystę środki higieniczne oraz prawidłowe suszenie, przechowywanie i transport.

To, co mnie przy tym temacie trzyma, to fakt, że w praktyce właśnie te wymogi są systematycznie omijane, na przykład gdy tylko ostatni etap suszenia odbywa się w Europie pod GMP, a towar wcześniej jest importowany jako materiał roślinny wyjściowy. W świetle wielu pytań utworzyliśmy grupę ekspertów pod dachem Niemieckiego Towarzystwa Farmaceutycznego, której przewodniczącym wraz z Prof. Susanne Alban jestem.

Pytanie 2, różnica w łańcuchu wartości

Zalecenie EMA (HMPC/95714/2013) wymaga przede wszystkim środków higienicznych w łańcuchu wartości i widzi dekontaminację tylko jako ultima ratio. W praktyce staje się jednak regułą. Gdzie z Twojego punktu widzenia powstaje największa różnica między założeniami a rzeczywistością: przy uprawie, suszeniu, przetwarzaniu czy przechowywaniu?

Dr. Veit: Z mojego punktu widzenia różnica powstaje w całym łańcuchu wartości, w zależności od zakładu i zaangażowanych osób czasami większa, czasami mniejsza. Najbardziej krytyczna jest faza pozbiorowa do suszenia i samo suszenie, ale również przycinanie, przechowywanie i opakowanie mają znaczący wpływ na jakość mikrobiologiczną. Nawet wybór materiałów opakowaniowych może być problemem.

Kompleksowa publikacja przeglądowa open access dotycząca ryzyka kontaminacji kwiatostanów konopi grzybami i mikotoksynami, opublikowana w 2023 r. w Frontiers in Microbiology, pokazuje sytuację: Ryzyko kontaminacji jest znaczne. Jakość powstaje przy uprawie i podczas suszenia, nie wstecz poprzez dekontaminację. Ta ostatnia nie rozwiązuje problemu, a go maskuje. Spory Aspergillus nie są koniecznie zabijane, ryzyko mikotoksyn jest pomijane, a niektóre procedury nawet zwiększają ryzyko wtórnego wzrostu drobnoustrojów.

Utrudniająco dochodzi fakt, że monografia konopi w Europejskiej Farmakopeii dotychczas nie zawiera konkretnych wartości granicznych mikrobiologicznych. Przy stosowaniu doustnym poprzez dekokt wystarczy kategoria B rozdziału 5.1.8, którą można osiągnąć dobrą higieną i suszeniem. Przy stosowaniu inhalacyjnym władze obecnie wymagają bardziej rygorystycznych wymogów z rozdziału 5.1.4 (inhalacja i rozpylanie). Z mojego punktu widzenia jest to niestosowne, ponieważ przy parowaniu redukcja drobnoustrojów indukowana ciepłem i tak zadziała. W praktyce jednak ten wymóg powoduje, że wiele kwiatostanów staje się zdolne do sprzedaży wyłącznie poprzez dekontaminację.

Pytanie 3, procedura BfArM

Promieniowanie jonizujące jest w UE walidowanym standardem, ale wymaga procedur udzielenia zezwolenia i zakładów certyfikowanych na GMP. Jak bardzo miarodajne są procedury wniosku BfArM w obecnej formie i gdzie konkretnie widzisz luki w wymogach lub ich egzekwowaniu przez władze?

Dr. Veit: Wymogi określone przez BfArM w ramach zatwierdzenia uważam za właściwe. Mogą ogólnie służyć jako wytyczna dla tego, jakie informacje, dane, oceny i oceny ryzyka powinny w ogóle być dostępne dla procedur dekontaminacji. Ponadto poprzez naszą grupę ekspertów złożyliśmy wniosek o zmianę monografii kwiatostanów konopi do EDQM. Tymczasem została to rozpatrzony przez grupę 13B i komisję, i spodziewam się, że nasze propozycje wkrótce zostaną wdrożone w monografię.

Pytanie 4, procedury alternatywne

Procedury alternatywne takie jak plasma, ozon, RFD czy metody oparte na mikrofalaach zyskują udziały rynkowe. Które z Twojego punktu widzenia są obecnie niedostatecznie kwalifikowane lub walidowane do stosowania na konopi medycznych i jak specjalista je rozpoznaje?

Dr. Veit: Po zakazie fumigacji tlenkiem etylenu drób roślinnych w 1991 r. producenci fitofarmaków musieli pilnie szukać alternatyw. Dziś, zgodnie z obecnym stanem danych, promieniowanie gamma z kobaltem-60 jest uważane za bardzo skuteczne: osiąga surowe wymogi Ph.-Eur.-5.1.4 bez zmiany zawartości THC czy CBD (m.in. Hazekamp 2016). Rozwinięciem jest procedura E-Beam z akceleratorem elektronów, która osiąga cel w jeszcze krótszym czasie. Obie procedury wymagają specjalistycznych zakładów z własnym pozwoleniem na wytwarzanie i nadzorem GMP władz, leczenie może odbywać się nawet w końcowym pojemniku.

Poza tym coraz częściej testowane lub stosowane są inne procedury: Promieniowanie rentgenowskie (emiter rentgenowski), które ze względu na jego wymiary mogą być również wbudowane w proces produkcji, ale podlegają AMRadV zarówno jak promienie gamma i beta. Radiofrekcja, czyli proces termiczny, który daje drgania molekułom wody w kwiatostanach i generuje ciepło. Zimna plasma, która wykorzystuje jonizowane cząsteczki gazu jako utleniacz i w ten sposób niszczy ściany komórkowe mikroorganizmów. Ozon, silny utleniacz, ale już w niskich stężeniach toksyczny dla człowieka. I procedury termiczne takie jak procedura próżniowo-parowa, znana w praktyce jako Biosteril.

Ważne: Wszystkie te procedury są krytycznymi etapami produkcji. Wymagają kompleksowej oceny ryzyka korzyści oraz pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i walidacji procesu. Czy jest to rzeczywiście wykonywane w praktyce przed wprowadzeniem na rynek to inne pytanie.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 1, wprowadzenie do tematu

Pochodzisz z zapewniania jakości farmaceutycznej i od 25 lat zajmujesz się zagadnieniami GMP. Jak trafiliście do tematu konopi medycznych i co trzyma Was przy tym temacie dzisiaj?

Dr. Veit: Moja specjalizacja to jakość produktów leczniczych pochodzenia roślinnego, również z czasów mojej pracy jako nauczyciela akademickiego. Kiedy ruszyły pierwsze projekty certyfikacji GMP z kanadyjskimi producentami konopi, byłem zaangażowany jako ekspert i od tamtej pory ten temat mnie nie puścił. Fascynujące w tym: przy konopi medycznych trzeba całkowicie na nowo przemyśleć istniejące wymogi GMP i wytyczne EMA. Uprawa wewnątrz pomieszczeń, specjalna koncepcja serii, a przede wszystkim fakt, że poszczególne kwiatostany są używane bez rozdrobnienia, co ostatnie uniemożliwia pobranie reprezentatywnej próbki. To z kolei oznacza: jakości mikrobiologicznej nie da się naprawdę sprawdzić bez wątpliwości, ale musi być zapewniona poprzez czystę środki higieniczne oraz prawidłowe suszenie, przechowywanie i transport.

To, co mnie przy tym temacie trzyma, to fakt, że w praktyce właśnie te wymogi są systematycznie omijane, na przykład gdy tylko ostatni etap suszenia odbywa się w Europie pod GMP, a towar wcześniej jest importowany jako materiał roślinny wyjściowy. W świetle wielu pytań utworzyliśmy grupę ekspertów pod dachem Niemieckiego Towarzystwa Farmaceutycznego, której przewodniczącym wraz z Prof. Susanne Alban jestem.

Pytanie 2, różnica w łańcuchu wartości

Zalecenie EMA (HMPC/95714/2013) wymaga przede wszystkim środków higienicznych w łańcuchu wartości i widzi dekontaminację tylko jako ultima ratio. W praktyce staje się jednak regułą. Gdzie z Twojego punktu widzenia powstaje największa różnica między założeniami a rzeczywistością: przy uprawie, suszeniu, przetwarzaniu czy przechowywaniu?

Dr. Veit: Z mojego punktu widzenia różnica powstaje w całym łańcuchu wartości, w zależności od zakładu i zaangażowanych osób czasami większa, czasami mniejsza. Najbardziej krytyczna jest faza pozbiorowa do suszenia i samo suszenie, ale również przycinanie, przechowywanie i opakowanie mają znaczący wpływ na jakość mikrobiologiczną. Nawet wybór materiałów opakowaniowych może być problemem.

Kompleksowa publikacja przeglądowa open access dotycząca ryzyka kontaminacji kwiatostanów konopi grzybami i mikotoksynami, opublikowana w 2023 r. w Frontiers in Microbiology, pokazuje sytuację: Ryzyko kontaminacji jest znaczne. Jakość powstaje przy uprawie i podczas suszenia, nie wstecz poprzez dekontaminację. Ta ostatnia nie rozwiązuje problemu, a go maskuje. Spory Aspergillus nie są koniecznie zabijane, ryzyko mikotoksyn jest pomijane, a niektóre procedury nawet zwiększają ryzyko wtórnego wzrostu drobnoustrojów.

Utrudniająco dochodzi fakt, że monografia konopi w Europejskiej Farmakopeii dotychczas nie zawiera konkretnych wartości granicznych mikrobiologicznych. Przy stosowaniu doustnym poprzez dekokt wystarczy kategoria B rozdziału 5.1.8, którą można osiągnąć dobrą higieną i suszeniem. Przy stosowaniu inhalacyjnym władze obecnie wymagają bardziej rygorystycznych wymogów z rozdziału 5.1.4 (inhalacja i rozpylanie). Z mojego punktu widzenia jest to niestosowne, ponieważ przy parowaniu redukcja drobnoustrojów indukowana ciepłem i tak zadziała. W praktyce jednak ten wymóg powoduje, że wiele kwiatostanów staje się zdolne do sprzedaży wyłącznie poprzez dekontaminację.

Pytanie 3, procedura BfArM

Promieniowanie jonizujące jest w UE walidowanym standardem, ale wymaga procedur udzielenia zezwolenia i zakładów certyfikowanych na GMP. Jak bardzo miarodajne są procedury wniosku BfArM w obecnej formie i gdzie konkretnie widzisz luki w wymogach lub ich egzekwowaniu przez władze?

Dr. Veit: Wymogi określone przez BfArM w ramach zatwierdzenia uważam za właściwe. Mogą ogólnie służyć jako wytyczna dla tego, jakie informacje, dane, oceny i oceny ryzyka powinny w ogóle być dostępne dla procedur dekontaminacji. Ponadto poprzez naszą grupę ekspertów złożyliśmy wniosek o zmianę monografii kwiatostanów konopi do EDQM. Tymczasem została to rozpatrzony przez grupę 13B i komisję, i spodziewam się, że nasze propozycje wkrótce zostaną wdrożone w monografię.

Pytanie 4, procedury alternatywne

Procedury alternatywne takie jak plasma, ozon, RFD czy metody oparte na mikrofalaach zyskują udziały rynkowe. Które z Twojego punktu widzenia są obecnie niedostatecznie kwalifikowane lub walidowane do stosowania na konopi medycznych i jak specjalista je rozpoznaje?

Dr. Veit: Po zakazie fumigacji tlenkiem etylenu drób roślinnych w 1991 r. producenci fitofarmaków musieli pilnie szukać alternatyw. Dziś, zgodnie z obecnym stanem danych, promieniowanie gamma z kobaltem-60 jest uważane za bardzo skuteczne: osiąga surowe wymogi Ph.-Eur.-5.1.4 bez zmiany zawartości THC czy CBD (m.in. Hazekamp 2016). Rozwinięciem jest procedura E-Beam z akceleratorem elektronów, która osiąga cel w jeszcze krótszym czasie. Obie procedury wymagają specjalistycznych zakładów z własnym pozwoleniem na wytwarzanie i nadzorem GMP władz, leczenie może odbywać się nawet w końcowym pojemniku.

Poza tym coraz częściej testowane lub stosowane są inne procedury: Promieniowanie rentgenowskie (emiter rentgenowski), które ze względu na jego wymiary mogą być również wbudowane w proces produkcji, ale podlegają AMRadV zarówno jak promienie gamma i beta. Radiofrekcja, czyli proces termiczny, który daje drgania molekułom wody w kwiatostanach i generuje ciepło. Zimna plasma, która wykorzystuje jonizowane cząsteczki gazu jako utleniacz i w ten sposób niszczy ściany komórkowe mikroorganizmów. Ozon, silny utleniacz, ale już w niskich stężeniach toksyczny dla człowieka. I procedury termiczne takie jak procedura próżniowo-parowa, znana w praktyce jako Biosteril.

Ważne: Wszystkie te procedury są krytycznymi etapami produkcji. Wymagają kompleksowej oceny ryzyka korzyści oraz pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i walidacji procesu. Czy jest to rzeczywiście wykonywane w praktyce przed wprowadzeniem na rynek to inne pytanie.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.

Pytanie 1, wprowadzenie do tematu

Pochodzisz z zapewniania jakości farmaceutycznej i od 25 lat zajmujesz się zagadnieniami GMP. Jak trafiliście do tematu konopi medycznych i co trzyma Was przy tym temacie dzisiaj?

Dr. Veit: Moja specjalizacja to jakość produktów leczniczych pochodzenia roślinnego, również z czasów mojej pracy jako nauczyciela akademickiego. Kiedy ruszyły pierwsze projekty certyfikacji GMP z kanadyjskimi producentami konopi, byłem zaangażowany jako ekspert i od tamtej pory ten temat mnie nie puścił. Fascynujące w tym: przy konopi medycznych trzeba całkowicie na nowo przemyśleć istniejące wymogi GMP i wytyczne EMA. Uprawa wewnątrz pomieszczeń, specjalna koncepcja serii, a przede wszystkim fakt, że poszczególne kwiatostany są używane bez rozdrobnienia, co ostatnie uniemożliwia pobranie reprezentatywnej próbki. To z kolei oznacza: jakości mikrobiologicznej nie da się naprawdę sprawdzić bez wątpliwości, ale musi być zapewniona poprzez czystę środki higieniczne oraz prawidłowe suszenie, przechowywanie i transport.

To, co mnie przy tym temacie trzyma, to fakt, że w praktyce właśnie te wymogi są systematycznie omijane, na przykład gdy tylko ostatni etap suszenia odbywa się w Europie pod GMP, a towar wcześniej jest importowany jako materiał roślinny wyjściowy. W świetle wielu pytań utworzyliśmy grupę ekspertów pod dachem Niemieckiego Towarzystwa Farmaceutycznego, której przewodniczącym wraz z Prof. Susanne Alban jestem.

Pytanie 2, różnica w łańcuchu wartości

Zalecenie EMA (HMPC/95714/2013) wymaga przede wszystkim środków higienicznych w łańcuchu wartości i widzi dekontaminację tylko jako ultima ratio. W praktyce staje się jednak regułą. Gdzie z Twojego punktu widzenia powstaje największa różnica między założeniami a rzeczywistością: przy uprawie, suszeniu, przetwarzaniu czy przechowywaniu?

Dr. Veit: Z mojego punktu widzenia różnica powstaje w całym łańcuchu wartości, w zależności od zakładu i zaangażowanych osób czasami większa, czasami mniejsza. Najbardziej krytyczna jest faza pozbiorowa do suszenia i samo suszenie, ale również przycinanie, przechowywanie i opakowanie mają znaczący wpływ na jakość mikrobiologiczną. Nawet wybór materiałów opakowaniowych może być problemem.

Kompleksowa publikacja przeglądowa open access dotycząca ryzyka kontaminacji kwiatostanów konopi grzybami i mikotoksynami, opublikowana w 2023 r. w Frontiers in Microbiology, pokazuje sytuację: Ryzyko kontaminacji jest znaczne. Jakość powstaje przy uprawie i podczas suszenia, nie wstecz poprzez dekontaminację. Ta ostatnia nie rozwiązuje problemu, a go maskuje. Spory Aspergillus nie są koniecznie zabijane, ryzyko mikotoksyn jest pomijane, a niektóre procedury nawet zwiększają ryzyko wtórnego wzrostu drobnoustrojów.

Utrudniająco dochodzi fakt, że monografia konopi w Europejskiej Farmakopeii dotychczas nie zawiera konkretnych wartości granicznych mikrobiologicznych. Przy stosowaniu doustnym poprzez dekokt wystarczy kategoria B rozdziału 5.1.8, którą można osiągnąć dobrą higieną i suszeniem. Przy stosowaniu inhalacyjnym władze obecnie wymagają bardziej rygorystycznych wymogów z rozdziału 5.1.4 (inhalacja i rozpylanie). Z mojego punktu widzenia jest to niestosowne, ponieważ przy parowaniu redukcja drobnoustrojów indukowana ciepłem i tak zadziała. W praktyce jednak ten wymóg powoduje, że wiele kwiatostanów staje się zdolne do sprzedaży wyłącznie poprzez dekontaminację.

Pytanie 3, procedura BfArM

Promieniowanie jonizujące jest w UE walidowanym standardem, ale wymaga procedur udzielenia zezwolenia i zakładów certyfikowanych na GMP. Jak bardzo miarodajne są procedury wniosku BfArM w obecnej formie i gdzie konkretnie widzisz luki w wymogach lub ich egzekwowaniu przez władze?

Dr. Veit: Wymogi określone przez BfArM w ramach zatwierdzenia uważam za właściwe. Mogą ogólnie służyć jako wytyczna dla tego, jakie informacje, dane, oceny i oceny ryzyka powinny w ogóle być dostępne dla procedur dekontaminacji. Ponadto poprzez naszą grupę ekspertów złożyliśmy wniosek o zmianę monografii kwiatostanów konopi do EDQM. Tymczasem została to rozpatrzony przez grupę 13B i komisję, i spodziewam się, że nasze propozycje wkrótce zostaną wdrożone w monografię.

Pytanie 4, procedury alternatywne

Procedury alternatywne takie jak plasma, ozon, RFD czy metody oparte na mikrofalaach zyskują udziały rynkowe. Które z Twojego punktu widzenia są obecnie niedostatecznie kwalifikowane lub walidowane do stosowania na konopi medycznych i jak specjalista je rozpoznaje?

Dr. Veit: Po zakazie fumigacji tlenkiem etylenu drób roślinnych w 1991 r. producenci fitofarmaków musieli pilnie szukać alternatyw. Dziś, zgodnie z obecnym stanem danych, promieniowanie gamma z kobaltem-60 jest uważane za bardzo skuteczne: osiąga surowe wymogi Ph.-Eur.-5.1.4 bez zmiany zawartości THC czy CBD (m.in. Hazekamp 2016). Rozwinięciem jest procedura E-Beam z akceleratorem elektronów, która osiąga cel w jeszcze krótszym czasie. Obie procedury wymagają specjalistycznych zakładów z własnym pozwoleniem na wytwarzanie i nadzorem GMP władz, leczenie może odbywać się nawet w końcowym pojemniku.

Poza tym coraz częściej testowane lub stosowane są inne procedury: Promieniowanie rentgenowskie (emiter rentgenowski), które ze względu na jego wymiary mogą być również wbudowane w proces produkcji, ale podlegają AMRadV zarówno jak promienie gamma i beta. Radiofrekcja, czyli proces termiczny, który daje drgania molekułom wody w kwiatostanach i generuje ciepło. Zimna plasma, która wykorzystuje jonizowane cząsteczki gazu jako utleniacz i w ten sposób niszczy ściany komórkowe mikroorganizmów. Ozon, silny utleniacz, ale już w niskich stężeniach toksyczny dla człowieka. I procedury termiczne takie jak procedura próżniowo-parowa, znana w praktyce jako Biosteril.

Ważne: Wszystkie te procedury są krytycznymi etapami produkcji. Wymagają kompleksowej oceny ryzyka korzyści oraz pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i walidacji procesu. Czy jest to rzeczywiście wykonywane w praktyce przed wprowadzeniem na rynek to inne pytanie.

Pytanie 5, konkretne ryzyka

Mówisz w zapowiedzi swojego seminarium o ryzykach dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Czy możesz na konkretnych parametrach pokazać, co dzieje się z kwiatostanami przy niedostatecznie zwalidowanych procedurach?

Dr. Veit: W przypadku kwiatostanów konopi kilka specjalnych ryzyk jest oczywistych. Po pierwsze: procedury z ozonem, wodorem utleniającym lub zimną plazmą mogą tworzyć reaktywne formy tlenu, które z kolei mogą wytwarzać genotoksyczne lub mutagenne produkty rozpadu. Jest to szczególnie istotne dla konopi, ponieważ akumulacja terpenów i kanabinoidów ma miejsce w zewnętrznych gruczołach, trichomach, które są chronione jedynie kutykułą, którą reaktywne formy tlenu łatwo przenikają. Z nienasyconych terpenów i fenolowych kanabinoidów mogą w ten sposób na przykład powstać endoperoksydy, które w bardzo niskich stężeniach mogą być genotoksyczne.

Po drugie: większość procedur dekontaminacji uszkadza lub niszczy same trichomy. Prowadzi to do utraty lotnych terpenów i wystawia wrażliwe na utlenianie kanabinoids tlenkowi powietrza, zarówno pogorszenie jakości jak znaczący wpływ na stabilność kwiatostanów.

Po trzecie: w procedurach parowo-wodnych pozostają resztki wody w jamach kwiatostanów. Wynika z tego wtórny wzrost drobnoustrojów, w szczególności pleśń. W aptece często niezauważone, ponieważ kwiatostany tam się nie posiekają, co stanowi ryzyko zanieczyszczenia Aspergillus, z potencjalnie poważnymi konsekwencjami dla pacjentów z obniżoną odpornością.

I po czwarte: zmniejszenie liczby drobnoustrojów maskuje ryzyko mikotoksyn, ponieważ pojawienie się mikotoksyn zawsze wiąże się z podwyższoną liczbą pleśni.

Pytanie 6, dane minimalne

Jakie dane minimalne z kwalifikacji, walidacji procesu i badań stabilności importer lub dystrybutor powinien dzisiaj bezwzględnie żądać od swojego partnera dekontaminacji, a co rzeczywiście widzisz w praktyce?

Dr. Veit: Procedury dekontaminacji są zasadniczo krytycznymi etapami produkcji. Wymagają pełnej kwalifikacji GMP urządzeń i instalacji oraz walidacji procesu zgodnej z GMP na dwóch poziomach danych.

Na poziomie procesu należy wykazać powtarzalną redukcję drobnoustrojów na rzeczywiście skontaminowanych kwiatostanach, redukcję log dla różnych partii o różnej morfologii i obciążeniu drobnoustrojami, zarówno dla bakterii, grzybów jak i zarodników. Na poziomie produktu należy wykazać, że procedura nie ma negatywnych wpływów na jakość: integralność trichomów, zawartość kanabinoidów i terpenów oraz profil, zawartość wody, aktywność wody, brak wtórnego wzrostu drobnoustrojów, wystarczająca stabilność. Ważne: dane uzyskane z innymi materiałami takimi jak żywność nie mogą być przeniesione na kwiatostany konopi.

Co widzę w praktyce jest rozczarowujące: Tę pracę domową w prawidłowy sposób wykonuje się w rzadkkich przypadkach. Szczególnie za granicą dekontaminacja często odbywa się w zakładach, które wcale nie podlegają nadzorowi GMP. Jeśli importer lub dystrybutor nie żąda tych danych w szczegółach od partnera dekontaminacji, importuje produkt, którego krytyczny etap produkcji jest niekontrolowany.

Pytanie 7, odpowiedzialność w łańcuchu wartości

Odpowiedzialności w łańcuchu wartości od uprawy do wydania w aptece są obecnie niejasno rozłożone. Kto ponosi odpowiedzialność w przypadku szkody realistycznie: zakład uprawy, dystrybutor, certyfikujący QP lub ostatecznie wydająca apteka?

Dr. Veit: Odpowiedzialność GMP za kwalifikację i walidację procesu procedur dekontaminacji jednoznacznie spoczywa na posiadaczu zezwolenia na wytwarzanie, a nie na zamawiającym, wynika to bez wątpliwości z Załącznika 15 wytycznych EU-GMP. Kto zaniedbuje produktospecyficzną walidację dekontaminacji popełnia poważne naruszenie GMP, które jest w bezpośrednim konflikcie z jego własnym pozwoleniem na wytwarzanie. Również § 13 ust. 5 AMWHV w połączeniu z § 14 ust. 1 nr 6a AMG wyraźnie wymaga pracy zgodnie ze stanem wiedzy i techniki.

Prawna odpowiedzialność za produkcję zgodną z GMP spoczywa na wprowadzającym na rynek i zwalniającym Qualified Person. W ramach zwolnienia serii zgodnie z § 16 AMWHV wszystkie środki zapewniające jakość muszą podlegać ocenie. § 17 AMWHV wyjaśnia, że badanie nie obejmuje tylko analityki substancji czynnej, ale wszystkie sprawdzenia niezbędne dla jakości produktu. Procedury dekontaminacji są krytycznymi etapami procesów i dlatego muszą być oceniane przez QP przy każdym zwolnieniu serii.

Moje stanowisko jest jasne: Serie, których dekontaminacja nie została przeprowadzona prawidłowo, nie mogą być zwolnione. Nasza grupa ekspertów właśnie sporządza białą księgę, która powinna wyjaśnić sytuację dla organów nadzoru, QP i aptek.

Pytanie 8, weryfikacja wiarygodności w aptece

Jaką rolę odgrywa weryfikacja wiarygodności w aptece przy wprowadzaniu na rynek zdekontaminowanych kwiatostanów konopi i co farmaceuci powinni konkretnie sprawdzić przed każdym wydaniem, poza standardowym protokołem badania?

Dr. Veit: Ponieważ apteki formalnie pełnią rolę wprowadzającego na rynek, muszą polegać na staranności zwalniającego QP i jednocześnie aktywnie żądać więcej niż standardowy protokół badania. Konkretnie: świadectwo analizy powinno wskazywać, czy przeprowadzono dekontaminację i czy została przeprowadzona zgodnie z GMP.

Apteki powinny kompleksowo kwalifikować swoich dostawców. Idealnie trzy informacje przed każdym zamówieniem. Po pierwsze, że uprawa odbywa się według GACP, z nazwą zakładu uprawy. Po drugie, że przetwarzanie pozbiorowe, suszenie, przycinanie w kraju pochodzenia odbywa się pod GMP i że sam zakład uprawy ma pozwolenie na wytwarzanie GMP, nie tylko importer. Można to wyszukać w bazie danych EUDRA-GMDP EMA. Tam szybko widać, że niektóre kraje w ogóle nie mają żadnego odpowiednio certyfikowanego zakładu, na przykład Lesotho, i że wiele oferowanych na rynku niemieckim kanadyjskich kwiatostanów pochodzi od uprawiaczy, którzy sami nie posiadają pozwolenia na wytwarzanie GMP. I po trzecie: czy przeprowadzono dekontaminację, którą procedurę stosowano i czy zakład dekontaminacji posiada wymagane pozwolenie GMP.

Poważni dostawcy powinni udostępniać te dokumenty do pobrania na swojej stronie internetowej. Kwiatostany, których obciążenie drobnoustrojami nie odpowiada kategorii B rozdziału 5.1.8, nie mają odpowiedniej jakości. Wydawanie tzw. szybkotraczów, które przekraczają te limity, zagraża pacjentom i jest z mojego punktu widzenia naruszeniem obowiązków staranności rozporządzenia o obrocie aptecznym.

Pytanie 9, harmonizacja UE

Harmonizacja wymogów UE jest deklarowanym celem Twojego seminarium. Jak daleko posunęły się Niemcy, Austria, Holandia, Czechy i Szwajcaria w wzajemnym uznawaniu lub wspólnej ocenie procedur dekontaminacji i gdzie widzisz najkrótszą drogę do jednolitej praktyki?

Dr. Veit: Pierwszym ważnym krokiem byłoby uzupełnienie Production Statement w monografii Ph.-Eur. do kwiatostanów konopi, jak zaproponowaliśmy w naszym wniosku o zmianę do EDQM. Przepisy monografii są obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich UE, byłoby to zatem bezpośrednio skuteczne w całej UE.

W Niemczech wraz z nadchodzącą nowelizacją MedCanG pozwolenie wydane przez BfArM mogłoby być uzależnione od tego, że wytwarzanie kwiatostanów od suszenia odbywa się pod GMP. W ten sposób wszystkie środki zmniejszające liczbę drobnoustrojów byłyby automatycznie objęte wymogiem GMP. Złożyliśmy już odpowiedni wniosek.

Równolegle nasza grupa ekspertów w DPhG pracuje nad kompleksową białą księgą, która z jednej strony powinna służyć organom nadzoru, QP i aptekom oraz z drugiej strony chce zainicjować szerszą dyskusję w kręgach zawodowych.

Pytanie 10, samoochrona dla pacjentów

Która jedna rzecz powinna konkretnie spytać pacjentów otrzymujących konopię medyczną przed wydaniem w aptece, jako pragmatyczna samoochrona, dopóki harmonizacja regulacyjna nie będzie na miejscu?

Dr. Veit: Pacjenci mają jasne prawo do bezwadnie dobrych jakościowo kwiatostanów, szczególnie biorąc pod uwagę opisane wyżej ryzyka. Zapewnia się to przede wszystkim tam, gdzie kwiatostany są wytwarzane ze stosowaniem właściwych środków higienicznych i koncepcji zapewniania jakości i dlatego wcale nie potrzebują dekontaminacji. Może się to również odbić na cenie.

W przypadku bardzo tańskich kwiatostanów prawdopodobieństwo jest znacznie wyższe, że trafiły na rynek poprzez GMP-washing lub inne niewłaściwe procesy produkcji. Pragmatycznie oznacza to: kto chce uczciwy samoochronę, nie powinien orientować się wyłącznie na cenie i powinien zapytać w aptece, skąd pochodzą kwiatostany i jak producent zapewnia jakość mikrobiologiczną.