Décontamination microbienne du cannabis médical : Les lacunes réglementaires de l'industrie européenne et les responsabilités

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 4, Procédés alternatifs

Les procédés alternatifs comme le plasma, l’ozone, la RFD ou les méthodes basées sur les micro-ondes gagnent des parts de marché. Lesquels sont selon vous insuffisamment qualifiés ou validés pour une utilisation sur le cannabis médical, et comment un professionnel peut-il le reconnaître ?

Dr. Veit : Après l’interdiction de la fumigation à l’oxyde d’éthylène des drogues végétales en 1991, les fabricants de phytopharmaceutiques ont dû chercher d’urgence des alternatives. Selon les données actuelles, l’irradiation gamma au Cobalt-60 est très efficace : elle atteint les exigences strictes de la Ph.-Eur.-5.1.4 sans modifier les teneurs en THC ou CBD (entre autres Hazekamp 2016). Un développement ultérieur est le procédé E-Beam avec un accélérateur d’électrons, qui atteint l’objectif en un temps encore plus court. Les deux procédés nécessitent des entreprises spécialisées avec leur propre autorisation de fabrication et supervision BPF par les autorités, le traitement peut même avoir lieu dans le récipient final.

Parallèlement, d’autres procédés sont de plus en plus testés ou utilisés : les rayons X (émetteurs de rayons X), qui en raison de leurs dimensions peuvent également être intégrés dans un processus de fabrication, mais qui, tout comme les émetteurs gamma et bêta, relèvent de la réglementation sur les rayonnements. La radiofréquence, c’est-à-dire un processus thermique qui fait vibrer les molécules d’eau dans les fleurs et génère ainsi de la chaleur. Le plasma froid, qui utilise les molécules de gaz ionisées comme oxydant et détruit ainsi les parois cellulaires des micro-organismes. L’ozone, un oxydant puissant, mais déjà toxique pour l’homme à faibles concentrations. Et les procédés thermiques tels que le procédé vide-vapeur-vide, connu en pratique sous le nom de Biosteril.

Important : tous ces procédés sont des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une évaluation complète du rapport bénéfices-risques ainsi qu’une qualification BPF complète des équipements et une validation du processus. Que cela soit réellement effectué dans la pratique avant la mise sur le marché est une autre question.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 3, Procédure BfArM

L’irradiation ionisante est la norme validée dans l’UE, mais elle nécessite des procédures d’autorisation et des installations certifiées BPF. Quelle est la pertinence de la procédure de demande du BfArM dans sa forme actuelle, et où voyez-vous concrètement des lacunes dans les exigences ou leur application par les autorités ?

Dr. Veit : Je considère les exigences fixées par le BfArM dans le cadre de l’autorisation comme appropriées. Elles peuvent généralement servir de guide pour savoir quelles informations, données, évaluations et évaluations des risques devraient être disponibles pour les procédés de décontamination. De plus, via notre groupe d’experts spécialisés, nous avons soumis une demande de révision de la monographie sur les fleurs de cannabis à l’EDQM. Celle-ci a entretemps été examinée par le groupe 13B et la Commission, et je m’attends à ce que nos propositions soient bientôt intégrées dans la monographie.

Question 4, Procédés alternatifs

Les procédés alternatifs comme le plasma, l’ozone, la RFD ou les méthodes basées sur les micro-ondes gagnent des parts de marché. Lesquels sont selon vous insuffisamment qualifiés ou validés pour une utilisation sur le cannabis médical, et comment un professionnel peut-il le reconnaître ?

Dr. Veit : Après l’interdiction de la fumigation à l’oxyde d’éthylène des drogues végétales en 1991, les fabricants de phytopharmaceutiques ont dû chercher d’urgence des alternatives. Selon les données actuelles, l’irradiation gamma au Cobalt-60 est très efficace : elle atteint les exigences strictes de la Ph.-Eur.-5.1.4 sans modifier les teneurs en THC ou CBD (entre autres Hazekamp 2016). Un développement ultérieur est le procédé E-Beam avec un accélérateur d’électrons, qui atteint l’objectif en un temps encore plus court. Les deux procédés nécessitent des entreprises spécialisées avec leur propre autorisation de fabrication et supervision BPF par les autorités, le traitement peut même avoir lieu dans le récipient final.

Parallèlement, d’autres procédés sont de plus en plus testés ou utilisés : les rayons X (émetteurs de rayons X), qui en raison de leurs dimensions peuvent également être intégrés dans un processus de fabrication, mais qui, tout comme les émetteurs gamma et bêta, relèvent de la réglementation sur les rayonnements. La radiofréquence, c’est-à-dire un processus thermique qui fait vibrer les molécules d’eau dans les fleurs et génère ainsi de la chaleur. Le plasma froid, qui utilise les molécules de gaz ionisées comme oxydant et détruit ainsi les parois cellulaires des micro-organismes. L’ozone, un oxydant puissant, mais déjà toxique pour l’homme à faibles concentrations. Et les procédés thermiques tels que le procédé vide-vapeur-vide, connu en pratique sous le nom de Biosteril.

Important : tous ces procédés sont des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une évaluation complète du rapport bénéfices-risques ainsi qu’une qualification BPF complète des équipements et une validation du processus. Que cela soit réellement effectué dans la pratique avant la mise sur le marché est une autre question.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 2, Écart le long de la chaîne de valeur

La recommandation de l’EMA (HMPC/95714/2013) exige principalement des mesures d’hygiène le long de la chaîne de valeur et ne considère la décontamination que comme un dernier recours. En pratique, elle est devenue la règle. Où voyez-vous l’écart le plus important entre les exigences et la réalité : à la cultivation, au séchage, à la transformation ou au stockage ?

Dr. Veit : De mon point de vue, l’écart existe à chaque étape de la chaîne de valeur, tantôt plus grand tantôt plus petit selon l’exploitation et les personnes impliquées. L’étape post-récolte jusqu’au séchage et le séchage lui-même sont les plus critiques, mais l’élagage, le stockage et l’emballage ont aussi un effet considérable sur la qualité microbiologique. Le choix même des matériaux d’emballage peut poser un problème.

Un article de synthèse complet en accès libre sur le risque de contamination des fleurs de cannabis par les champignons et les mycotoxines, publié en 2023 dans Frontiers in Microbiology, résume bien la situation : le risque de contamination est considérable. La qualité est créée lors de la cultivation et du séchage, pas après coup par la décontamination. Cette dernière ne résout pas le problème, elle le masque. Les spores d’Aspergillus ne sont pas nécessairement tuées, le risque de mycotoxines est ignoré, et certains procédés augmentent même le risque de croissance secondaire des germes.

À cela s’ajoute le fait que la monographie du cannabis de la Pharmacopée Européenne ne contient pas encore de limites microbiologiques spécifiques. Pour une application orale via décoction, la catégorie B du chapitre 5.1.8 suffit, ce qui est réalisable avec une bonne hygiène et un séchage approprié. Pour une application par inhalation, les autorités exigent actuellement les exigences plus strictes du chapitre 5.1.4 (Inhalation et nébulisation). De mon point de vue, ce n’est pas approprié, car la réduction thermique des germes fonctionne de toute façon lors de la vaporisation. Cependant, en pratique, cette exigence conduit à ce que de nombreuses fleurs ne deviennent commercialisables que par la décontamination.

Question 3, Procédure BfArM

L’irradiation ionisante est la norme validée dans l’UE, mais elle nécessite des procédures d’autorisation et des installations certifiées BPF. Quelle est la pertinence de la procédure de demande du BfArM dans sa forme actuelle, et où voyez-vous concrètement des lacunes dans les exigences ou leur application par les autorités ?

Dr. Veit : Je considère les exigences fixées par le BfArM dans le cadre de l’autorisation comme appropriées. Elles peuvent généralement servir de guide pour savoir quelles informations, données, évaluations et évaluations des risques devraient être disponibles pour les procédés de décontamination. De plus, via notre groupe d’experts spécialisés, nous avons soumis une demande de révision de la monographie sur les fleurs de cannabis à l’EDQM. Celle-ci a entretemps été examinée par le groupe 13B et la Commission, et je m’attends à ce que nos propositions soient bientôt intégrées dans la monographie.

Question 4, Procédés alternatifs

Les procédés alternatifs comme le plasma, l’ozone, la RFD ou les méthodes basées sur les micro-ondes gagnent des parts de marché. Lesquels sont selon vous insuffisamment qualifiés ou validés pour une utilisation sur le cannabis médical, et comment un professionnel peut-il le reconnaître ?

Dr. Veit : Après l’interdiction de la fumigation à l’oxyde d’éthylène des drogues végétales en 1991, les fabricants de phytopharmaceutiques ont dû chercher d’urgence des alternatives. Selon les données actuelles, l’irradiation gamma au Cobalt-60 est très efficace : elle atteint les exigences strictes de la Ph.-Eur.-5.1.4 sans modifier les teneurs en THC ou CBD (entre autres Hazekamp 2016). Un développement ultérieur est le procédé E-Beam avec un accélérateur d’électrons, qui atteint l’objectif en un temps encore plus court. Les deux procédés nécessitent des entreprises spécialisées avec leur propre autorisation de fabrication et supervision BPF par les autorités, le traitement peut même avoir lieu dans le récipient final.

Parallèlement, d’autres procédés sont de plus en plus testés ou utilisés : les rayons X (émetteurs de rayons X), qui en raison de leurs dimensions peuvent également être intégrés dans un processus de fabrication, mais qui, tout comme les émetteurs gamma et bêta, relèvent de la réglementation sur les rayonnements. La radiofréquence, c’est-à-dire un processus thermique qui fait vibrer les molécules d’eau dans les fleurs et génère ainsi de la chaleur. Le plasma froid, qui utilise les molécules de gaz ionisées comme oxydant et détruit ainsi les parois cellulaires des micro-organismes. L’ozone, un oxydant puissant, mais déjà toxique pour l’homme à faibles concentrations. Et les procédés thermiques tels que le procédé vide-vapeur-vide, connu en pratique sous le nom de Biosteril.

Important : tous ces procédés sont des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une évaluation complète du rapport bénéfices-risques ainsi qu’une qualification BPF complète des équipements et une validation du processus. Que cela soit réellement effectué dans la pratique avant la mise sur le marché est une autre question.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 1, Introduction au sujet

Vous venez de l’assurance qualité pharmaceutique et travaillez sur les thèmes des BPF depuis 25 ans. Comment êtes-vous arrivé précisément au cannabis médical, et qu’est-ce qui vous retient aujourd’hui sur ce sujet ?

Dr. Veit : Mon domaine d’expertise est la qualité des médicaments à base de plantes, depuis mon époque en tant qu’enseignant universitaire. Lorsque les premiers projets de certification BPF ont impliqué des producteurs de cannabis canadiens, j’ai participé en tant qu’expert, et le sujet ne m’a pas quitté depuis. Ce qui est fascinant : avec le cannabis médical, il faut repenser complètement les exigences des BPF existantes et les lignes directrices de l’EMA. La culture en intérieur, un concept de lot particulier, mais surtout le fait que les inflorescences individuelles sont utilisées sans broyage, ce dernier point rendant impossible le prélèvement d’un véritable échantillon représentatif. Cela signifie : la qualité microbiologique ne peut pas être vérifiée sans équivoque, mais doit être assurée par des mesures d’hygiène appropriées ainsi que par un séchage, un stockage et un transport appropriés.

Ce qui me retient au sujet aujourd’hui, c’est le fait que dans la pratique, ces exigences sont systématiquement contournées, par exemple lorsque seule la dernière étape du séchage a lieu en Europe selon les BPF et que la marchandise est importée auparavant en tant que matière première végétale. À la lumière de ces diverses questions, nous avons fondé un groupe d’experts spécialisés sous l’égide de la Société Allemande de Pharmacie, dont je partage la présidence avec Prof. Susanne Alban.

Question 2, Écart le long de la chaîne de valeur

La recommandation de l’EMA (HMPC/95714/2013) exige principalement des mesures d’hygiène le long de la chaîne de valeur et ne considère la décontamination que comme un dernier recours. En pratique, elle est devenue la règle. Où voyez-vous l’écart le plus important entre les exigences et la réalité : à la cultivation, au séchage, à la transformation ou au stockage ?

Dr. Veit : De mon point de vue, l’écart existe à chaque étape de la chaîne de valeur, tantôt plus grand tantôt plus petit selon l’exploitation et les personnes impliquées. L’étape post-récolte jusqu’au séchage et le séchage lui-même sont les plus critiques, mais l’élagage, le stockage et l’emballage ont aussi un effet considérable sur la qualité microbiologique. Le choix même des matériaux d’emballage peut poser un problème.

Un article de synthèse complet en accès libre sur le risque de contamination des fleurs de cannabis par les champignons et les mycotoxines, publié en 2023 dans Frontiers in Microbiology, résume bien la situation : le risque de contamination est considérable. La qualité est créée lors de la cultivation et du séchage, pas après coup par la décontamination. Cette dernière ne résout pas le problème, elle le masque. Les spores d’Aspergillus ne sont pas nécessairement tuées, le risque de mycotoxines est ignoré, et certains procédés augmentent même le risque de croissance secondaire des germes.

À cela s’ajoute le fait que la monographie du cannabis de la Pharmacopée Européenne ne contient pas encore de limites microbiologiques spécifiques. Pour une application orale via décoction, la catégorie B du chapitre 5.1.8 suffit, ce qui est réalisable avec une bonne hygiène et un séchage approprié. Pour une application par inhalation, les autorités exigent actuellement les exigences plus strictes du chapitre 5.1.4 (Inhalation et nébulisation). De mon point de vue, ce n’est pas approprié, car la réduction thermique des germes fonctionne de toute façon lors de la vaporisation. Cependant, en pratique, cette exigence conduit à ce que de nombreuses fleurs ne deviennent commercialisables que par la décontamination.

Question 3, Procédure BfArM

L’irradiation ionisante est la norme validée dans l’UE, mais elle nécessite des procédures d’autorisation et des installations certifiées BPF. Quelle est la pertinence de la procédure de demande du BfArM dans sa forme actuelle, et où voyez-vous concrètement des lacunes dans les exigences ou leur application par les autorités ?

Dr. Veit : Je considère les exigences fixées par le BfArM dans le cadre de l’autorisation comme appropriées. Elles peuvent généralement servir de guide pour savoir quelles informations, données, évaluations et évaluations des risques devraient être disponibles pour les procédés de décontamination. De plus, via notre groupe d’experts spécialisés, nous avons soumis une demande de révision de la monographie sur les fleurs de cannabis à l’EDQM. Celle-ci a entretemps été examinée par le groupe 13B et la Commission, et je m’attends à ce que nos propositions soient bientôt intégrées dans la monographie.

Question 4, Procédés alternatifs

Les procédés alternatifs comme le plasma, l’ozone, la RFD ou les méthodes basées sur les micro-ondes gagnent des parts de marché. Lesquels sont selon vous insuffisamment qualifiés ou validés pour une utilisation sur le cannabis médical, et comment un professionnel peut-il le reconnaître ?

Dr. Veit : Après l’interdiction de la fumigation à l’oxyde d’éthylène des drogues végétales en 1991, les fabricants de phytopharmaceutiques ont dû chercher d’urgence des alternatives. Selon les données actuelles, l’irradiation gamma au Cobalt-60 est très efficace : elle atteint les exigences strictes de la Ph.-Eur.-5.1.4 sans modifier les teneurs en THC ou CBD (entre autres Hazekamp 2016). Un développement ultérieur est le procédé E-Beam avec un accélérateur d’électrons, qui atteint l’objectif en un temps encore plus court. Les deux procédés nécessitent des entreprises spécialisées avec leur propre autorisation de fabrication et supervision BPF par les autorités, le traitement peut même avoir lieu dans le récipient final.

Parallèlement, d’autres procédés sont de plus en plus testés ou utilisés : les rayons X (émetteurs de rayons X), qui en raison de leurs dimensions peuvent également être intégrés dans un processus de fabrication, mais qui, tout comme les émetteurs gamma et bêta, relèvent de la réglementation sur les rayonnements. La radiofréquence, c’est-à-dire un processus thermique qui fait vibrer les molécules d’eau dans les fleurs et génère ainsi de la chaleur. Le plasma froid, qui utilise les molécules de gaz ionisées comme oxydant et détruit ainsi les parois cellulaires des micro-organismes. L’ozone, un oxydant puissant, mais déjà toxique pour l’homme à faibles concentrations. Et les procédés thermiques tels que le procédé vide-vapeur-vide, connu en pratique sous le nom de Biosteril.

Important : tous ces procédés sont des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une évaluation complète du rapport bénéfices-risques ainsi qu’une qualification BPF complète des équipements et une validation du processus. Que cela soit réellement effectué dans la pratique avant la mise sur le marché est une autre question.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 1, Introduction au sujet

Vous venez de l’assurance qualité pharmaceutique et travaillez sur les thèmes des BPF depuis 25 ans. Comment êtes-vous arrivé précisément au cannabis médical, et qu’est-ce qui vous retient aujourd’hui sur ce sujet ?

Dr. Veit : Mon domaine d’expertise est la qualité des médicaments à base de plantes, depuis mon époque en tant qu’enseignant universitaire. Lorsque les premiers projets de certification BPF ont impliqué des producteurs de cannabis canadiens, j’ai participé en tant qu’expert, et le sujet ne m’a pas quitté depuis. Ce qui est fascinant : avec le cannabis médical, il faut repenser complètement les exigences des BPF existantes et les lignes directrices de l’EMA. La culture en intérieur, un concept de lot particulier, mais surtout le fait que les inflorescences individuelles sont utilisées sans broyage, ce dernier point rendant impossible le prélèvement d’un véritable échantillon représentatif. Cela signifie : la qualité microbiologique ne peut pas être vérifiée sans équivoque, mais doit être assurée par des mesures d’hygiène appropriées ainsi que par un séchage, un stockage et un transport appropriés.

Ce qui me retient au sujet aujourd’hui, c’est le fait que dans la pratique, ces exigences sont systématiquement contournées, par exemple lorsque seule la dernière étape du séchage a lieu en Europe selon les BPF et que la marchandise est importée auparavant en tant que matière première végétale. À la lumière de ces diverses questions, nous avons fondé un groupe d’experts spécialisés sous l’égide de la Société Allemande de Pharmacie, dont je partage la présidence avec Prof. Susanne Alban.

Question 2, Écart le long de la chaîne de valeur

La recommandation de l’EMA (HMPC/95714/2013) exige principalement des mesures d’hygiène le long de la chaîne de valeur et ne considère la décontamination que comme un dernier recours. En pratique, elle est devenue la règle. Où voyez-vous l’écart le plus important entre les exigences et la réalité : à la cultivation, au séchage, à la transformation ou au stockage ?

Dr. Veit : De mon point de vue, l’écart existe à chaque étape de la chaîne de valeur, tantôt plus grand tantôt plus petit selon l’exploitation et les personnes impliquées. L’étape post-récolte jusqu’au séchage et le séchage lui-même sont les plus critiques, mais l’élagage, le stockage et l’emballage ont aussi un effet considérable sur la qualité microbiologique. Le choix même des matériaux d’emballage peut poser un problème.

Un article de synthèse complet en accès libre sur le risque de contamination des fleurs de cannabis par les champignons et les mycotoxines, publié en 2023 dans Frontiers in Microbiology, résume bien la situation : le risque de contamination est considérable. La qualité est créée lors de la cultivation et du séchage, pas après coup par la décontamination. Cette dernière ne résout pas le problème, elle le masque. Les spores d’Aspergillus ne sont pas nécessairement tuées, le risque de mycotoxines est ignoré, et certains procédés augmentent même le risque de croissance secondaire des germes.

À cela s’ajoute le fait que la monographie du cannabis de la Pharmacopée Européenne ne contient pas encore de limites microbiologiques spécifiques. Pour une application orale via décoction, la catégorie B du chapitre 5.1.8 suffit, ce qui est réalisable avec une bonne hygiène et un séchage approprié. Pour une application par inhalation, les autorités exigent actuellement les exigences plus strictes du chapitre 5.1.4 (Inhalation et nébulisation). De mon point de vue, ce n’est pas approprié, car la réduction thermique des germes fonctionne de toute façon lors de la vaporisation. Cependant, en pratique, cette exigence conduit à ce que de nombreuses fleurs ne deviennent commercialisables que par la décontamination.

Question 3, Procédure BfArM

L’irradiation ionisante est la norme validée dans l’UE, mais elle nécessite des procédures d’autorisation et des installations certifiées BPF. Quelle est la pertinence de la procédure de demande du BfArM dans sa forme actuelle, et où voyez-vous concrètement des lacunes dans les exigences ou leur application par les autorités ?

Dr. Veit : Je considère les exigences fixées par le BfArM dans le cadre de l’autorisation comme appropriées. Elles peuvent généralement servir de guide pour savoir quelles informations, données, évaluations et évaluations des risques devraient être disponibles pour les procédés de décontamination. De plus, via notre groupe d’experts spécialisés, nous avons soumis une demande de révision de la monographie sur les fleurs de cannabis à l’EDQM. Celle-ci a entretemps été examinée par le groupe 13B et la Commission, et je m’attends à ce que nos propositions soient bientôt intégrées dans la monographie.

Question 4, Procédés alternatifs

Les procédés alternatifs comme le plasma, l’ozone, la RFD ou les méthodes basées sur les micro-ondes gagnent des parts de marché. Lesquels sont selon vous insuffisamment qualifiés ou validés pour une utilisation sur le cannabis médical, et comment un professionnel peut-il le reconnaître ?

Dr. Veit : Après l’interdiction de la fumigation à l’oxyde d’éthylène des drogues végétales en 1991, les fabricants de phytopharmaceutiques ont dû chercher d’urgence des alternatives. Selon les données actuelles, l’irradiation gamma au Cobalt-60 est très efficace : elle atteint les exigences strictes de la Ph.-Eur.-5.1.4 sans modifier les teneurs en THC ou CBD (entre autres Hazekamp 2016). Un développement ultérieur est le procédé E-Beam avec un accélérateur d’électrons, qui atteint l’objectif en un temps encore plus court. Les deux procédés nécessitent des entreprises spécialisées avec leur propre autorisation de fabrication et supervision BPF par les autorités, le traitement peut même avoir lieu dans le récipient final.

Parallèlement, d’autres procédés sont de plus en plus testés ou utilisés : les rayons X (émetteurs de rayons X), qui en raison de leurs dimensions peuvent également être intégrés dans un processus de fabrication, mais qui, tout comme les émetteurs gamma et bêta, relèvent de la réglementation sur les rayonnements. La radiofréquence, c’est-à-dire un processus thermique qui fait vibrer les molécules d’eau dans les fleurs et génère ainsi de la chaleur. Le plasma froid, qui utilise les molécules de gaz ionisées comme oxydant et détruit ainsi les parois cellulaires des micro-organismes. L’ozone, un oxydant puissant, mais déjà toxique pour l’homme à faibles concentrations. Et les procédés thermiques tels que le procédé vide-vapeur-vide, connu en pratique sous le nom de Biosteril.

Important : tous ces procédés sont des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une évaluation complète du rapport bénéfices-risques ainsi qu’une qualification BPF complète des équipements et une validation du processus. Que cela soit réellement effectué dans la pratique avant la mise sur le marché est une autre question.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.

Question 1, Introduction au sujet

Vous venez de l’assurance qualité pharmaceutique et travaillez sur les thèmes des BPF depuis 25 ans. Comment êtes-vous arrivé précisément au cannabis médical, et qu’est-ce qui vous retient aujourd’hui sur ce sujet ?

Dr. Veit : Mon domaine d’expertise est la qualité des médicaments à base de plantes, depuis mon époque en tant qu’enseignant universitaire. Lorsque les premiers projets de certification BPF ont impliqué des producteurs de cannabis canadiens, j’ai participé en tant qu’expert, et le sujet ne m’a pas quitté depuis. Ce qui est fascinant : avec le cannabis médical, il faut repenser complètement les exigences des BPF existantes et les lignes directrices de l’EMA. La culture en intérieur, un concept de lot particulier, mais surtout le fait que les inflorescences individuelles sont utilisées sans broyage, ce dernier point rendant impossible le prélèvement d’un véritable échantillon représentatif. Cela signifie : la qualité microbiologique ne peut pas être vérifiée sans équivoque, mais doit être assurée par des mesures d’hygiène appropriées ainsi que par un séchage, un stockage et un transport appropriés.

Ce qui me retient au sujet aujourd’hui, c’est le fait que dans la pratique, ces exigences sont systématiquement contournées, par exemple lorsque seule la dernière étape du séchage a lieu en Europe selon les BPF et que la marchandise est importée auparavant en tant que matière première végétale. À la lumière de ces diverses questions, nous avons fondé un groupe d’experts spécialisés sous l’égide de la Société Allemande de Pharmacie, dont je partage la présidence avec Prof. Susanne Alban.

Question 2, Écart le long de la chaîne de valeur

La recommandation de l’EMA (HMPC/95714/2013) exige principalement des mesures d’hygiène le long de la chaîne de valeur et ne considère la décontamination que comme un dernier recours. En pratique, elle est devenue la règle. Où voyez-vous l’écart le plus important entre les exigences et la réalité : à la cultivation, au séchage, à la transformation ou au stockage ?

Dr. Veit : De mon point de vue, l’écart existe à chaque étape de la chaîne de valeur, tantôt plus grand tantôt plus petit selon l’exploitation et les personnes impliquées. L’étape post-récolte jusqu’au séchage et le séchage lui-même sont les plus critiques, mais l’élagage, le stockage et l’emballage ont aussi un effet considérable sur la qualité microbiologique. Le choix même des matériaux d’emballage peut poser un problème.

Un article de synthèse complet en accès libre sur le risque de contamination des fleurs de cannabis par les champignons et les mycotoxines, publié en 2023 dans Frontiers in Microbiology, résume bien la situation : le risque de contamination est considérable. La qualité est créée lors de la cultivation et du séchage, pas après coup par la décontamination. Cette dernière ne résout pas le problème, elle le masque. Les spores d’Aspergillus ne sont pas nécessairement tuées, le risque de mycotoxines est ignoré, et certains procédés augmentent même le risque de croissance secondaire des germes.

À cela s’ajoute le fait que la monographie du cannabis de la Pharmacopée Européenne ne contient pas encore de limites microbiologiques spécifiques. Pour une application orale via décoction, la catégorie B du chapitre 5.1.8 suffit, ce qui est réalisable avec une bonne hygiène et un séchage approprié. Pour une application par inhalation, les autorités exigent actuellement les exigences plus strictes du chapitre 5.1.4 (Inhalation et nébulisation). De mon point de vue, ce n’est pas approprié, car la réduction thermique des germes fonctionne de toute façon lors de la vaporisation. Cependant, en pratique, cette exigence conduit à ce que de nombreuses fleurs ne deviennent commercialisables que par la décontamination.

Question 3, Procédure BfArM

L’irradiation ionisante est la norme validée dans l’UE, mais elle nécessite des procédures d’autorisation et des installations certifiées BPF. Quelle est la pertinence de la procédure de demande du BfArM dans sa forme actuelle, et où voyez-vous concrètement des lacunes dans les exigences ou leur application par les autorités ?

Dr. Veit : Je considère les exigences fixées par le BfArM dans le cadre de l’autorisation comme appropriées. Elles peuvent généralement servir de guide pour savoir quelles informations, données, évaluations et évaluations des risques devraient être disponibles pour les procédés de décontamination. De plus, via notre groupe d’experts spécialisés, nous avons soumis une demande de révision de la monographie sur les fleurs de cannabis à l’EDQM. Celle-ci a entretemps été examinée par le groupe 13B et la Commission, et je m’attends à ce que nos propositions soient bientôt intégrées dans la monographie.

Question 4, Procédés alternatifs

Les procédés alternatifs comme le plasma, l’ozone, la RFD ou les méthodes basées sur les micro-ondes gagnent des parts de marché. Lesquels sont selon vous insuffisamment qualifiés ou validés pour une utilisation sur le cannabis médical, et comment un professionnel peut-il le reconnaître ?

Dr. Veit : Après l’interdiction de la fumigation à l’oxyde d’éthylène des drogues végétales en 1991, les fabricants de phytopharmaceutiques ont dû chercher d’urgence des alternatives. Selon les données actuelles, l’irradiation gamma au Cobalt-60 est très efficace : elle atteint les exigences strictes de la Ph.-Eur.-5.1.4 sans modifier les teneurs en THC ou CBD (entre autres Hazekamp 2016). Un développement ultérieur est le procédé E-Beam avec un accélérateur d’électrons, qui atteint l’objectif en un temps encore plus court. Les deux procédés nécessitent des entreprises spécialisées avec leur propre autorisation de fabrication et supervision BPF par les autorités, le traitement peut même avoir lieu dans le récipient final.

Parallèlement, d’autres procédés sont de plus en plus testés ou utilisés : les rayons X (émetteurs de rayons X), qui en raison de leurs dimensions peuvent également être intégrés dans un processus de fabrication, mais qui, tout comme les émetteurs gamma et bêta, relèvent de la réglementation sur les rayonnements. La radiofréquence, c’est-à-dire un processus thermique qui fait vibrer les molécules d’eau dans les fleurs et génère ainsi de la chaleur. Le plasma froid, qui utilise les molécules de gaz ionisées comme oxydant et détruit ainsi les parois cellulaires des micro-organismes. L’ozone, un oxydant puissant, mais déjà toxique pour l’homme à faibles concentrations. Et les procédés thermiques tels que le procédé vide-vapeur-vide, connu en pratique sous le nom de Biosteril.

Important : tous ces procédés sont des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une évaluation complète du rapport bénéfices-risques ainsi qu’une qualification BPF complète des équipements et une validation du processus. Que cela soit réellement effectué dans la pratique avant la mise sur le marché est une autre question.

Question 5, Risques concrets

Vous mentionnez dans l’annonce de votre webinaire des risques pour la qualité, l’efficacité et la sécurité. Pouvez-vous spécifier, sur la base de paramètres concrets, ce qui arrive à la fleur lors de procédés insuffisamment validés ?

Dr. Veit : Avec les fleurs de cannabis, plusieurs risques spécifiques sont évidents. Premièrement : les procédés utilisant l’ozone, le peroxyde d’hydrogène ou le plasma froid peuvent produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à leur tour produire des produits de dégradation génotoxiques ou mutagènes. C’est particulièrement pertinent pour le cannabis, car l’accumulation de terpènes et de cannabinoïdes se fait dans les glandes externes, les trichomes, qui ne sont protégés que par une cuticule que les espèces réactives de l’oxygène pénètrent facilement. À partir de terpènes insaturés et de cannabinoïdes phénoliques, des endoperoxydes peuvent ainsi se former, qui à très faibles concentrations peuvent être génotoxiques.

Deuxièmement : la plupart des procédés de décontamination endommagent ou détruisent les trichomes eux-mêmes. Cela entraîne la perte de terpènes volatils et expose les cannabinoïdes sensibles à l’oxydation à l’oxygène de l’air, à la fois une réduction de la qualité et une intervention considérable dans la stabilité de la fleur.

Troisièmement : avec les procédés de vapeur d’eau, des résidus d’eau restent dans les cavités de l’inflorescence. Cela entraîne une croissance secondaire des germes, notamment le développement de moisissures. Cela ne passe souvent pas inaperçu à la pharmacie, car les inflorescences ne sont pas divisées là-bas, ce qui comporte le risque d’une contamination par Aspergillus, avec des conséquences potentiellement graves pour les patients immunodéprimés.

Et quatrièmement : la réduction des charges microbiennes masque le risque de mycotoxine, car la présence de mycotoxines s’accompagne toujours d’une augmentation du nombre de spores fongiques.

Question 6, Données minimales

Quelles données minimales de qualification, validation de processus et études de stabilité un importateur ou un distributeur devrait-il exiger obligatoirement de son partenaire de décontamination aujourd’hui, et que voyez-vous réellement dans la pratique sur les bureaux ?

Dr. Veit : Les procédés de décontamination sont fondamentalement des étapes critiques de la fabrication. Ils nécessitent une qualification BPF complète des équipements et des installations ainsi qu’une validation de processus conforme aux BPF avec deux niveaux de données.

Au niveau du processus, il doit être démontré une réduction des germes reproductible sur des fleurs réellement contaminées, la log-réduction sur différents lots avec morphologie et charge microbienne différentes, et ce pour les bactéries, les champignons et les spores. Au niveau du produit, il doit être prouvé que le procédé n’a pas d’effets réducteurs de qualité : intégrité des trichomes, teneur en cannabinoïdes et terpènes ainsi que profil, teneur en eau, activité de l’eau, pas de croissance secondaire des germes, stabilité suffisante. Important : les données obtenues avec d’autres matériaux tels que les denrées alimentaires ne peuvent pas être transposées aux fleurs de cannabis.

Ce que je vois dans la pratique est décourageant : ces devoirs ne sont rarement bien exécutés. En particulier à l’étranger, la décontamination se fait souvent dans des installations qui ne relèvent pas de la supervision BPF. Si un importateur ou un distributeur n’exige pas ces données en détail de son partenaire de décontamination, il importe un produit dont l’étape critique de la fabrication n’est pas contrôlée.

Question 7, Responsabilité le long de la chaîne de valeur

Les responsabilités le long de la chaîne de valeur, de la cultivation à la délivrance en pharmacie, sont actuellement distribuées de manière peu claire. Qui est réalistement responsable en cas de dommage : l’exploitant agricole, le distributeur, le QP certifiant ou finalement la pharmacie qui délivre ?

Dr. Veit : La responsabilité BPF pour la qualification et la validation du processus des procédés de décontamination incombe clairement au détenteur de l’autorisation de fabrication, non pas au donneur d’ordre, c’est indiscutablement établi par l’Annexe 15 du guide BPF de l’UE. Quiconque omet une validation spécifique au produit de la décontamination commet une violation grave des BPF, en contradiction directe avec sa propre autorisation de fabrication. De plus, l’article 13, paragraphe 5 de la réglementation en vigueur conjointement avec l’article 14, paragraphe 1, point 6a de la loi en vigueur exigent explicitement de travailler selon l’état de la science et de la technique.

La responsabilité juridique d’une fabrication conforme aux BPF incombe au responsable de la mise sur le marché et à la Personne Qualifiée qui délivre le lot. Dans le cadre de la libération de lot conformément à la réglementation en vigueur, toutes les mesures d’assurance qualité doivent être évaluées. La réglementation en vigueur précise que l’examen ne comprend pas seulement l’analytique du principe actif, mais toutes les vérifications nécessaires pour la qualité du produit. Les procédés de décontamination sont des étapes critiques du processus et doivent donc être évalués par le QP lors de chaque certification de lot.

Mon point de vue est clair : les lots dont la décontamination n’a pas été effectuée correctement ne doivent pas être libérés. Notre groupe d’experts spécialisés est actuellement en train de préparer un livre blanc qui devrait éclairer la situation pour les autorités de surveillance, les QP et les pharmacies.

Question 8, Vérification de plausibilité en pharmacie

Quel rôle joue la vérification de plausibilité en pharmacie lors de la mise sur le marché de fleurs de cannabis décontaminées, et que devraient concrètement vérifier les pharmaciens en pratique avant chaque délivrance, au-delà du protocole de test standard ?

Dr. Veit : Comme les pharmacies jouent formellement le rôle de responsable de la mise sur le marché, elles doivent se fier à la diligence de la Personne Qualifiée qui délivre le lot, et parallèlement exiger activement plus que ce que le protocole de test standard prévoit. Concrètement : le certificat d’analyse devrait indiquer si une décontamination a eu lieu et si celle-ci s’est faite en conformité avec les BPF.

Les pharmacies doivent qualifier en détail leurs fournisseurs. Idéalement, trois informations sont établies avant chaque commande. Premièrement, que la cultivation s’est déroulée selon les BPA, avec le nom de l’exploitant agricole. Deuxièmement, que le traitement post-récolte, le séchage, l’élagage se font conformément aux BPF dans le pays d’origine, et que l’exploitant agricole lui-même a une autorisation de fabrication BPF, pas seulement l’importateur. Cela peut être recherché dans la base de données EUDRA-GMDP de l’EMA. Vous pouvez rapidement voir là que certains pays n’ont pas un seul établissement dûment certifié, par exemple le Lesotho, et que beaucoup de fleurs canadiennes proposées sur le marché allemand proviennent de producteurs qui ne possèdent pas eux-mêmes d’autorisation de fabrication BPF. Et troisièmement : si une décontamination a eu lieu, quel procédé a été utilisé et si l’établissement de décontamination dispose de l’autorisation BPF nécessaire.

Les fournisseurs sérieux devraient mettre ces documents en téléchargement sur leur page d’accueil. Les fleurs dont la charge microbienne ne correspond pas à la catégorie B du chapitre 5.1.8 ne sont pas de qualité appropriée. La délivrance de ce que l’on appelle des fleurs à cycle court, qui dépassent ces limites, met en danger les patients et constitue à mon avis une violation des obligations de diligence de la réglementation sur l’exploitation des pharmacies.

Question 9, Harmonisation UE

L’harmonisation UE des exigences est un objectif déclaré de votre webinaire. Où en sont l’Allemagne, l’Autriche, les Pays-Bas, la Tchéquie et la Suisse en matière de reconnaissance mutuelle ou d’évaluation commune des procédés de décontamination, et où voyez-vous le chemin le plus court vers une pratique unifiée ?

Dr. Veit : Une première étape importante serait l’ajout d’une déclaration de production dans la monographie Ph.-Eur. sur les fleurs de cannabis, comme nous l’avons proposé dans notre demande de révision adressée à l’EDQM. Les stipulations de la monographie sont contraignantes dans tous les États membres de l’UE, ce qui serait donc immédiatement efficace à l’échelle de l’UE.

En Allemagne, avec la prochaine révision du droit en vigueur, l’autorisation à délivrer par le BfArM pourrait également être assortie de la condition que la fabrication des fleurs à partir du séchage se fasse conformément aux BPF. Cela rendrait automatiquement toutes les mesures de réduction des germes soumises aux BPF. Nous avons déjà présenté une demande correspondante.

Parallèlement, notre groupe d’experts spécialisés au sein de la DPhG travaille à un livre blanc complet qui devrait d’une part servir de guide aux autorités de surveillance, aux QP et aux pharmacies, et d’autre part lancer un débat plus large dans le public spécialisé.

Question 10, Auto-protection pour les patients

Quelle est l’une des choses que les patients qui reçoivent du cannabis médical devraient concrètement demander avant la délivrance en pharmacie, comme protection pragmatique personnelle, tant que l’harmonisation réglementaire n’est pas en place ?

Dr. Veit : Les patients ont un droit clair à des fleurs de qualité irréprochable, précisément compte tenu des risques décrits ci-dessus. Ceci est surtout assuré là où les fleurs ont été fabriquées avec des mesures d’hygiène appropriées et des concepts d’assurance qualité, et donc ne nécessitent pas de décontamination. Cela peut aussi se refléter dans le prix.

Avec des fleurs très bon marché, la probabilité qu’elles soient arrivées sur le marché via un GMP-Washing ou d’autres processus de fabrication inappropriés est bien plus grande. Pragmatiquement, cela signifie : quiconque veut une véritable auto-protection ne devrait pas s’orienter exclusivement sur le prix, et devrait demander en pharmacie d’où proviennent les fleurs et comment le fabricant assure la qualité microbiologique.