Mikrobielle Dekontamination von Medizinalcannabis: Wo die EU-Branche regulatorisch hinkt und wer haftet

Frage 1, Einstieg ins Thema

Sie kommen aus der pharmazeutischen Qualitätssicherung und beschäftigen sich seit 25 Jahren mit GMP-Themen. Wie sind Sie ausgerechnet beim Thema Medizinalcannabis gelandet, und was hält Sie heute bei diesem Thema?

Dr. Veit: Mein Fachgebiet ist die Qualität pflanzlicher Arzneimittel, auch aus meiner Zeit als Hochschullehrer. Als die ersten GMP-Zertifizierungsprojekte mit kanadischen Cannabis-Herstellern liefen, war ich als Experte involviert, und seitdem hat mich das Thema nicht losgelassen. Das Reizvolle daran: Bei Medizinalcannabis muss man bestehende GMP-Vorgaben und EMA-Leitlinien völlig neu durchdenken. Indooranbau, ein besonderes Chargenkonzept, vor allem aber die Tatsache, dass einzelne Blütenstände ohne Zerkleinerung verwendet werden, letzteres macht es unmöglich, eine wirklich repräsentative Probe zu ziehen. Das wiederum bedeutet: Die mikrobiologische Qualität lässt sich gar nicht zweifelsfrei prüfen, sondern muss durch saubere Hygienemaßnahmen sowie sachgerechte Trocknung, Lagerung und Transport sichergestellt werden.

Was mich heute am Thema hält, ist die Tatsache, dass in der Praxis genau diese Anforderungen systematisch unterlaufen werden, etwa wenn nur der letzte Trocknungsschritt in Europa unter GMP erfolgt und die Ware vorher als pflanzliches Ausgangsmaterial importiert wird. Im Lichte der vielfältigen Fragestellungen haben wir unter dem Dach der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft eine Expertenfachgruppe gegründet, deren Vorsitz ich mit Prof. Susanne Alban innehabe.

Frage 2, Delta entlang der Wertschöpfungskette

Die EMA-Empfehlung (HMPC/95714/2013) fordert primär hygienische Maßnahmen entlang der Wertschöpfungskette und sieht Dekontamination nur als Ultima Ratio. In der Praxis wird sie aber zum Regelfall. Wo entsteht aus Ihrer Sicht das größte Delta zwischen Anspruch und Realität: bei der Kultivierung, der Trocknung, der Verarbeitung oder der Lagerung?

Dr. Veit: Aus meiner Sicht entsteht das Delta auf der gesamten Wertschöpfungskette, je nach Betrieb und beteiligten Personen mal mehr, mal weniger groß. Am kritischsten ist die Nacherntephase bis zur Trocknung und die Trocknung selbst, aber auch Trimmen, Lagerung und Verpackung haben einen erheblichen Einfluss auf die mikrobiologische Qualität. Selbst die Wahl der Packmittel kann ein Problem sein.

Eine umfassende Open-Access-Übersichtsarbeit zum Kontaminationsrisiko von Cannabisblüten mit Pilzen und Mykotoxinen, erschienen 2023 in Frontiers in Microbiology, bringt die Lage auf den Punkt: Das Kontaminationsrisiko ist erheblich. Qualität entsteht bei der Kultivierung und während der Trocknung, nicht nachträglich durch eine Dekontamination. Letztere heilt das Problem nicht, sondern maskiert es. Aspergillus-Sporen werden nicht zwingend abgetötet, das Risiko von Mykotoxinen wird übersehen, und einige Verfahren erhöhen sogar das Risiko für sekundäres Keimwachstum.

Erschwerend kommt hinzu, dass die Cannabis-Monographie im Europäischen Arzneibuch bislang keine spezifischen mikrobiologischen Grenzwerte enthält. Bei oraler Anwendung via Dekokt reicht Kategorie B des Kapitels 5.1.8, das ist mit guter Hygiene und Trocknung erreichbar. Bei inhalativer Anwendung verlangen Behörden derzeit die strengeren Anforderungen aus Kapitel 5.1.4 (Inhalation und Vernebelung). Das ist aus meiner Sicht nicht sachgerecht, weil beim Verdampfen die hitzeinduzierte Keimreduktion ohnehin greift. In der Praxis führt diese Anforderung aber dazu, dass viele Blüten nur durch Dekontamination marktfähig werden.

Frage 3, BfArM-Verfahren

Ionisierende Bestrahlung ist in der EU der validierte Standard, erfordert aber Genehmigungsverfahren und GMP-zertifizierte Anlagen. Wie aussagekräftig ist das BfArM-Antragsverfahren in seiner aktuellen Form, und wo sehen Sie konkret Lücken in den Anforderungen oder ihrer behördlichen Durchsetzung?

Dr. Veit: Die vom BfArM im Rahmen der Zulassung vorgegebenen Anforderungen erachte ich als sachgerecht. Sie können generell als Leitfaden dafür dienen, welche Informationen, Daten, Bewertungen und Risikobewertungen für Dekontaminationsverfahren überhaupt vorliegen sollten. Darüber hinaus haben wir über unsere Expertenfachgruppe beim EDQM einen Request for Revision der Monographie zu Cannabisblüten eingereicht. Dieser wurde inzwischen von der Gruppe 13B und der Kommission beraten, und ich gehe davon aus, dass unsere Vorschläge in Kürze in die Monographie implementiert werden.

Frage 4, Alternative Verfahren

Alternative Verfahren wie Plasma, Ozon, RFD oder Mikrowellen-basierte Methoden gewinnen Marktanteile. Welche sind aus Ihrer Sicht aktuell unzureichend qualifiziert oder validiert für den Einsatz an Medizinalcannabis, und woran erkennt eine Fachperson das?

Dr. Veit: Nach dem Verbot der Ethylenoxid-Begasung von pflanzlichen Drogen 1991 mussten Phytopharmaka-Hersteller dringend nach Alternativen suchen. Heute gilt nach aktueller Datenlage die Gammabestrahlung mit Cobalt-60 als sehr wirksam: Sie erreicht die strengen Ph.-Eur.-5.1.4-Anforderungen, ohne THC- oder CBD-Gehalte zu verändern (u. a. Hazekamp 2016). Eine Weiterentwicklung ist das E-Beam-Verfahren mit Elektronenbeschleuniger, das in noch kürzerer Zeit zum Ziel kommt. Beide Verfahren erfordern spezialisierte Betriebe mit eigener Herstellungserlaubnis und behördlicher GMP-Überwachung, die Behandlung kann sogar im Endbehältnis stattfinden.

Daneben werden zunehmend andere Verfahren getestet oder eingesetzt: Röntgenstrahlen (X-ray Emitter), die wegen ihrer Dimension auch in einen Herstellungsprozess eingebunden werden können, aber ebenso wie Gamma- und Betastrahler unter die AMRadV fallen. Radiofrequenz, also ein thermischer Prozess, der die Wassermoleküle in den Blüten zum Schwingen bringt und so Wärme erzeugt. Cold Plasma, das ionisierte Gasmoleküle als Oxidans nutzt und so Zellwände von Mikroorganismen zerstört. Ozon, ein starkes Oxidationsmittel, das aber bereits in geringen Konzentrationen humantoxisch ist. Und thermische Verfahren wie das Vakuum-Dampf-Vakuum-Verfahren, in der Praxis als Biosteril bekannt.

Wichtig: Alle diese Verfahren sind kritische Herstellungsschritte. Sie erfordern eine umfassende Nutzen-Risiko-Bewertung sowie eine vollständige GMP-Qualifizierung der Geräte und eine Prozessvalidierung. Ob das in der Praxis vor Markteintritt tatsächlich geleistet wird, ist eine andere Frage.

Frage 5, Konkrete Risiken

Sie sprechen in Ihrer Webinar-Ankündigung von Risiken für Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit. Können Sie an konkreten Parametern festmachen, was bei mangelhaft validierten Verfahren mit der Blüte passiert?

Dr. Veit: Bei Cannabisblüten sind mehrere spezifische Risiken evident. Erstens: Verfahren mit Ozon, Wasserstoffperoxid oder Kaltplasma können reaktive Sauerstoffspecies bilden, die ihrerseits genotoxische oder mutagene Abbauprodukte erzeugen können. Das ist bei Cannabis besonders relevant, weil die Akkumulation von Terpenen und Cannabinoiden in externen Drüsenhaaren, den Trichomen, stattfindet, sie sind nur von einer Kutikula geschützt, die Sauerstoffspecies leicht durchdringen. Aus ungesättigten Terpenen und phenolischen Cannabinoiden können so beispielsweise Endoperoxide entstehen, die in sehr geringen Konzentrationen genotoxisch sein können.

Zweitens: Die meisten Dekontaminationsverfahren verletzen oder zerstören die Trichome selbst. Das führt zum Verlust flüchtiger Terpene und setzt die oxidationsempfindlichen Cannabinoide dem Luftsauerstoff aus, sowohl eine Qualitätsminderung als auch ein erheblicher Eingriff in die Stabilität der Blüten.

Drittens: Bei Wasserdampf-Verfahren bleiben Wasserrückstände in den Kavitäten der Blütenstände zurück. Daraus entsteht sekundäres Keimwachstum, insbesondere Schimmelpilzbefall. Das fällt in der Apotheke oft nicht auf, weil die Blütenstände dort nicht zerteilt werden, was das Risiko einer Aspergillus-Kontamination birgt, mit potenziell schwerwiegenden Folgen für immungeschwächte Patient:innen.

Und viertens: Die Reduktion der Keimzahlen maskiert das Mykotoxin-Risiko, weil das Auftreten von Mykotoxinen immer mit erhöhten Pilz-Keimzahlen einhergeht.

Frage 6, Mindest-Daten

Welche Mindest-Daten aus Qualifizierung, Prozessvalidierung und Stabilitätsstudien sollte ein Importeur oder Distributor heute zwingend von seinem Dekontaminations-Partner anfordern, und was sehen Sie in der Praxis tatsächlich auf den Tischen?

Dr. Veit: Dekontaminationsverfahren sind grundsätzlich kritische Herstellungsschritte. Sie erfordern eine vollständige GMP-Qualifizierung der Geräte und Anlagen sowie eine GMP-konforme Prozessvalidierung mit zwei Datenebenen.

Auf der Prozessebene muss eine reproduzierbare Keimreduktion an realen, kontaminierten Blüten gezeigt werden, die log-Reduktion an unterschiedlichen Chargen mit unterschiedlicher Morphologie und Keimbelastung, und zwar für Bakterien, Pilze und Sporen. Auf der Produktebene muss belegt werden, dass das Verfahren keine qualitätsmindernden Auswirkungen hat: Integrität der Trichome, Cannabinoid- und Terpen-Gehalt sowie Fingerprint, Wassergehalt, Wasseraktivität, kein sekundäres Keimwachstum, ausreichende Stabilität. Wichtig: Daten, die mit anderen Materialien wie Lebensmitteln erhalten wurden, lassen sich nicht auf Cannabisblüten übertragen.

Was ich in der Praxis sehe, ist ernüchternd: Diese Hausaufgaben werden in den seltensten Fällen sachgerecht gemacht. Gerade im Ausland erfolgt die Dekontamination häufig in Betrieben, die gar nicht der GMP-Überwachung unterliegen. Wenn ein Importeur oder Distributor diese Daten nicht im Detail vom Dekontaminations-Partner anfordert, importiert er ein Produkt, dessen kritischer Herstellungsschritt unkontrolliert ist.

Frage 7, Haftung in der Wertschöpfungskette

Die Verantwortlichkeiten in der Wertschöpfungskette von der Kultivierung bis zur Abgabe in der Apotheke sind aktuell uneindeutig verteilt. Wer haftet im Schadensfall realistisch: der Anbaubetrieb, der Distributor, der zertifizierende QP oder am Ende die abgebende Apotheke?

Dr. Veit: Die GMP-Verantwortung für Qualifizierung und Prozessvalidierung von Dekontaminationsverfahren obliegt eindeutig dem Inhaber der Herstellerlaubnis, nicht dem Auftraggeber, das ergibt sich zweifelsfrei aus Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens. Wer eine produktspezifische Validierung der Dekontamination unterlässt, begeht einen groben GMP-Verstoß, der in direktem Konflikt mit der eigenen Herstellerlaubnis steht. Auch § 13 Abs. 5 AMWHV in Verbindung mit § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG fordert das Arbeiten nach Stand von Wissenschaft und Technik ausdrücklich ein.

Die legale Verantwortung für GMP-gerechte Herstellung liegt beim Inverkehrbringer und der freigebenden Qualified Person. Im Rahmen der Chargenfreigabe nach § 16 AMWHV müssen alle qualitätssichernden Maßnahmen einer Bewertung unterzogen werden. § 17 AMWHV stellt klar, dass die Prüfung nicht nur Wirkstoff-Analytik umfasst, sondern alle Überprüfungen, die für die Produktqualität nötig sind. Dekontaminationsverfahren sind kritische Prozessschritte und müssen daher bei jeder Chargenzertifizierung von der QP beurteilt werden.

Mein Standpunkt ist klar: Chargen, deren Dekontamination nicht sachgerecht durchgeführt wurde, dürfen nicht freigegeben werden. Dazu erstellt unsere Expertenfachgruppe gerade ein White Paper, das die Lage für Überwachungsbehörden, QPs und Apotheken beleuchten soll.

Frage 8, Apotheken-Plausibilitätsprüfung

Welche Rolle spielt die apothekenseitige Plausibilitätsprüfung beim Inverkehrbringen dekontaminierter Cannabis-Blüten, und was sollten Apotheker:innen in der Praxis vor jeder Abgabe konkret prüfen, über das Standard-Prüfprotokoll hinaus?

Dr. Veit: Da Apotheken formal als Inverkehrbringer auftreten, müssen sie sich auf die Sorgfalt der freigebenden QP verlassen, und gleichzeitig aktiv mehr verlangen, als das Standard-Prüfprotokoll vorgibt. Konkret: Das Analysezertifikat sollte ausweisen, ob eine Dekontamination stattgefunden hat und ob diese GMP-konform erfolgt ist.

Apotheken sollten ihre Lieferanten umfassend qualifizieren. Idealerweise stehen drei Informationen vor jeder Bestellung fest. Erstens, dass die Kultivierung unter GACP erfolgte, mit Namen des Anbaubetriebs. Zweitens, dass die Nachernteverarbeitung, Trocknung, Trimmen, im Ursprungsland unter GMP läuft, und dass der Anbaubetrieb selbst eine GMP-Herstellungserlaubnis hat, nicht nur der Importeur. Das lässt sich in der EUDRA-GMDP-Datenbank der EMA recherchieren. Dort sieht man auch schnell, dass einige Länder gar keinen einzigen entsprechend zertifizierten Betrieb haben, Lesotho etwa, und dass viele auf dem deutschen Markt angebotene Kanada-Blüten von Anbauern stammen, die selbst keine GMP-Herstellungserlaubnis besitzen. Und drittens: ob eine Dekontamination erfolgte, welches Verfahren eingesetzt wurde und ob der Dekontaminationsbetrieb über die nötige GMP-Erlaubnis verfügt.

Seriöse Lieferanten sollten diese Dokumente als Download auf ihrer Homepage bereitstellen. Blüten, deren Keimbelastung Kategorie B des Kapitels 5.1.8 nicht entspricht, haben keine angemessene Qualität. Die Abgabe von sogenannten Kurzläufern, die diese Grenzen reißen, gefährdet Patient:innen, und ist aus meiner Sicht ein Verstoß gegen die Sorgfaltspflichten der Apothekenbetriebsordnung.

Frage 9, EU-Harmonisierung

EU-Harmonisierung der Anforderungen ist ein erklärtes Ziel Ihres Webinars. Wie weit sind Deutschland, Österreich, Niederlande, Tschechien und die Schweiz bei der gegenseitigen Anerkennung bzw. der gemeinsamen Bewertung von Dekontaminationsverfahren, und wo sehen Sie den kürzesten Weg zu einer einheitlichen Praxis?

Dr. Veit: Ein erster wichtiger Schritt wäre die Ergänzung eines Production Statements in der Ph.-Eur.-Monographie zu Cannabisblüten, wie wir es in unserem Request for Revision an die EDQM vorgeschlagen haben. Die Vorgaben der Monographie sind in allen EU-Mitgliedsstaaten verbindlich, das wäre also direkt EU-weit wirksam.

In Deutschland könnte mit der anstehenden MedCanG-Novelle zudem die durch das BfArM zu erteilende Erlaubnis daran geknüpft werden, dass die Herstellung der Blüten ab der Trocknung unter GMP erfolgt. Damit wären auch alle keimvermindernden Maßnahmen automatisch GMP-pflichtig. Einen entsprechenden Antrag haben wir bereits eingereicht.

Parallel arbeitet unsere Expertenfachgruppe in der DPhG an einem umfassenden White Paper, das einerseits Überwachungsbehörden, QPs und Apotheken als Handreichung dienen soll und andererseits eine breitere Diskussion in der Fachöffentlichkeit anstoßen will.

Frage 10, Selbstschutz für Patient:innen

Welche eine Sache sollten Patient:innen, die Medizinalcannabis erhalten, vor der Abgabe in ihrer Apotheke konkret nachfragen, als pragmatischer Selbstschutz, solange die regulatorische Harmonisierung noch nicht steht?

Dr. Veit: Patient:innen haben einen klaren Anspruch auf qualitativ einwandfreie Blüten, gerade angesichts der eben beschriebenen Risiken. Sichergestellt wird das vor allem dort, wo Blüten mit angemessenen Hygienemaßnahmen und Qualitätssicherungskonzepten hergestellt wurden und deshalb gar keine Dekontamination brauchen. Das kann sich auch im Preis niederschlagen.

Bei sehr niedrigpreisigen Blüten ist die Wahrscheinlichkeit ungleich höher, dass sie über GMP-Washing oder andere unangemessene Herstellprozesse in den Markt gelangt sind. Pragmatisch heißt das: Wer einen ehrlichen Selbstschutz möchte, sollte sich nicht ausschließlich am Preis orientieren, und in der Apotheke nachfragen, woher die Blüten stammen und wie der Hersteller die mikrobiologische Qualität sicherstellt.