Descontaminação Microbiana de Cannabis Medicinal: Onde a Indústria da UE Fica Atrás Regulatoriamente e Quem é Responsável

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 3, Procedimento do BfArM

A irradiação ionizante é o padrão validado na UE, mas requer procedimentos de aprovação e instalações certificadas por GMP. Quão significativo é o procedimento de solicitação do BfArM em sua forma atual, e onde você vê especificamente lacunas nos requisitos ou em sua aplicação pelas autoridades?

Dr. Veit: Considero os requisitos estabelecidos pelo BfArM no contexto de aprovação como apropriados. Eles podem servir geralmente como guia para que informações, dados, avaliações e avaliações de risco devem existir para procedimentos de descontaminação. Além disso, através de nosso grupo de especialistas, apresentamos um pedido de revisão da monografia de flores de cannabis ao EDQM. Este foi agora discutido pelo Grupo 13B e pela Comissão, e espero que nossas sugestões sejam implementadas na monografia em breve.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 2, Delta ao longo da cadeia de valor

A recomendação da EMA (HMPC/95714/2013) exige principalmente medidas higiênicas ao longo da cadeia de valor e vê a descontaminação apenas como última ratio. Na prática, porém, ela se torna a regra. Onde você vê a maior lacuna entre a expectativa e a realidade: no cultivo, na secagem, no processamento ou no armazenamento?

Dr. Veit: Da minha perspectiva, a lacuna emerge em toda a cadeia de valor, maior ou menor dependendo da operação e das pessoas envolvidas. O mais crítico é a fase pós-colheita até a secagem e a própria secagem, mas aparar, armazenamento e embalagem também têm impacto considerável na qualidade microbiológica. Até a escolha de materiais de embalagem pode ser um problema.

Um artigo de revisão abrangente e acesso aberto sobre risco de contaminação de flores de cannabis com fungos e micotoxinas, publicado em 2023 no Frontiers in Microbiology, resume bem a situação: o risco de contaminação é considerável. A qualidade é criada durante o cultivo e durante a secagem, não depois através de descontaminação. Esta última não resolve o problema, apenas o mascara. Esporos de Aspergillus não são necessariamente eliminados, o risco de micotoxinas é ignorado, e alguns procedimentos até aumentam o risco de crescimento microbiano secundário.

Agravando a situação está o fato de que a monografia de Cannabis na Farmacopeia Europeia ainda não contém limites microbiológicos específicos. Para uso oral via decocção, a Categoria B do Capítulo 5.1.8 é suficiente, alcançável com boa higiene e secagem. Para uso inalatório, as autoridades atualmente exigem os requisitos mais rigorosos do Capítulo 5.1.4 (inalação e nebulização). Isso não é apropriado em minha opinião, porque a redução microbiana induzida por calor ocorre naturalmente durante a vaporização. Na prática, porém, esse requisito faz com que muitas flores se tornem comercializáveis apenas através de descontaminação.

Pergunta 3, Procedimento do BfArM

A irradiação ionizante é o padrão validado na UE, mas requer procedimentos de aprovação e instalações certificadas por GMP. Quão significativo é o procedimento de solicitação do BfArM em sua forma atual, e onde você vê especificamente lacunas nos requisitos ou em sua aplicação pelas autoridades?

Dr. Veit: Considero os requisitos estabelecidos pelo BfArM no contexto de aprovação como apropriados. Eles podem servir geralmente como guia para que informações, dados, avaliações e avaliações de risco devem existir para procedimentos de descontaminação. Além disso, através de nosso grupo de especialistas, apresentamos um pedido de revisão da monografia de flores de cannabis ao EDQM. Este foi agora discutido pelo Grupo 13B e pela Comissão, e espero que nossas sugestões sejam implementadas na monografia em breve.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 1, Introdução ao tema

Você vem da garantia de qualidade farmacêutica e trabalha com temas de GMP há 25 anos. Como você acabou exatamente no tema Cannabis Medicinal, e o que o mantém neste tema hoje?

Dr. Veit: Meu campo de especialidade é a qualidade de medicamentos fitoterápicos, também da minha época como docente universitário. Quando os primeiros projetos de certificação GMP com fabricantes de cannabis canadenses começaram, eu estava envolvido como especialista, e desde então o tema não me largou. O atrativo: com cannabis medicinal você precisa repensar completamente os requisitos de GMP existentes e as diretrizes da EMA. Cultivo em ambiente fechado, um conceito especial de lote, mas sobretudo o fato de que inflorescências individuais são usadas sem trituração, isto último torna impossível retirar uma amostra verdadeiramente representativa. Isso, por sua vez, significa: a qualidade microbiológica não pode ser verificada com certeza, mas deve ser garantida por medidas de higiene adequadas, bem como secagem, armazenamento e transporte apropriados.

O que me mantém no tema hoje é o fato de que na prática esses requisitos são sistematicamente contornados, como quando apenas a última etapa de secagem ocorre na Europa sob GMP e o produto é importado antes como matéria-prima vegetal. À luz das múltiplas questões, fundamos um grupo de especialistas sob o guarda-chuva da Sociedade Farmacêutica Alemã, cuja presidência compartilho com a Profa. Susanne Alban.

Pergunta 2, Delta ao longo da cadeia de valor

A recomendação da EMA (HMPC/95714/2013) exige principalmente medidas higiênicas ao longo da cadeia de valor e vê a descontaminação apenas como última ratio. Na prática, porém, ela se torna a regra. Onde você vê a maior lacuna entre a expectativa e a realidade: no cultivo, na secagem, no processamento ou no armazenamento?

Dr. Veit: Da minha perspectiva, a lacuna emerge em toda a cadeia de valor, maior ou menor dependendo da operação e das pessoas envolvidas. O mais crítico é a fase pós-colheita até a secagem e a própria secagem, mas aparar, armazenamento e embalagem também têm impacto considerável na qualidade microbiológica. Até a escolha de materiais de embalagem pode ser um problema.

Um artigo de revisão abrangente e acesso aberto sobre risco de contaminação de flores de cannabis com fungos e micotoxinas, publicado em 2023 no Frontiers in Microbiology, resume bem a situação: o risco de contaminação é considerável. A qualidade é criada durante o cultivo e durante a secagem, não depois através de descontaminação. Esta última não resolve o problema, apenas o mascara. Esporos de Aspergillus não são necessariamente eliminados, o risco de micotoxinas é ignorado, e alguns procedimentos até aumentam o risco de crescimento microbiano secundário.

Agravando a situação está o fato de que a monografia de Cannabis na Farmacopeia Europeia ainda não contém limites microbiológicos específicos. Para uso oral via decocção, a Categoria B do Capítulo 5.1.8 é suficiente, alcançável com boa higiene e secagem. Para uso inalatório, as autoridades atualmente exigem os requisitos mais rigorosos do Capítulo 5.1.4 (inalação e nebulização). Isso não é apropriado em minha opinião, porque a redução microbiana induzida por calor ocorre naturalmente durante a vaporização. Na prática, porém, esse requisito faz com que muitas flores se tornem comercializáveis apenas através de descontaminação.

Pergunta 3, Procedimento do BfArM

A irradiação ionizante é o padrão validado na UE, mas requer procedimentos de aprovação e instalações certificadas por GMP. Quão significativo é o procedimento de solicitação do BfArM em sua forma atual, e onde você vê especificamente lacunas nos requisitos ou em sua aplicação pelas autoridades?

Dr. Veit: Considero os requisitos estabelecidos pelo BfArM no contexto de aprovação como apropriados. Eles podem servir geralmente como guia para que informações, dados, avaliações e avaliações de risco devem existir para procedimentos de descontaminação. Além disso, através de nosso grupo de especialistas, apresentamos um pedido de revisão da monografia de flores de cannabis ao EDQM. Este foi agora discutido pelo Grupo 13B e pela Comissão, e espero que nossas sugestões sejam implementadas na monografia em breve.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 1, Introdução ao tema

Você vem da garantia de qualidade farmacêutica e trabalha com temas de GMP há 25 anos. Como você acabou exatamente no tema Cannabis Medicinal, e o que o mantém neste tema hoje?

Dr. Veit: Meu campo de especialidade é a qualidade de medicamentos fitoterápicos, também da minha época como docente universitário. Quando os primeiros projetos de certificação GMP com fabricantes de cannabis canadenses começaram, eu estava envolvido como especialista, e desde então o tema não me largou. O atrativo: com cannabis medicinal você precisa repensar completamente os requisitos de GMP existentes e as diretrizes da EMA. Cultivo em ambiente fechado, um conceito especial de lote, mas sobretudo o fato de que inflorescências individuais são usadas sem trituração, isto último torna impossível retirar uma amostra verdadeiramente representativa. Isso, por sua vez, significa: a qualidade microbiológica não pode ser verificada com certeza, mas deve ser garantida por medidas de higiene adequadas, bem como secagem, armazenamento e transporte apropriados.

O que me mantém no tema hoje é o fato de que na prática esses requisitos são sistematicamente contornados, como quando apenas a última etapa de secagem ocorre na Europa sob GMP e o produto é importado antes como matéria-prima vegetal. À luz das múltiplas questões, fundamos um grupo de especialistas sob o guarda-chuva da Sociedade Farmacêutica Alemã, cuja presidência compartilho com a Profa. Susanne Alban.

Pergunta 2, Delta ao longo da cadeia de valor

A recomendação da EMA (HMPC/95714/2013) exige principalmente medidas higiênicas ao longo da cadeia de valor e vê a descontaminação apenas como última ratio. Na prática, porém, ela se torna a regra. Onde você vê a maior lacuna entre a expectativa e a realidade: no cultivo, na secagem, no processamento ou no armazenamento?

Dr. Veit: Da minha perspectiva, a lacuna emerge em toda a cadeia de valor, maior ou menor dependendo da operação e das pessoas envolvidas. O mais crítico é a fase pós-colheita até a secagem e a própria secagem, mas aparar, armazenamento e embalagem também têm impacto considerável na qualidade microbiológica. Até a escolha de materiais de embalagem pode ser um problema.

Um artigo de revisão abrangente e acesso aberto sobre risco de contaminação de flores de cannabis com fungos e micotoxinas, publicado em 2023 no Frontiers in Microbiology, resume bem a situação: o risco de contaminação é considerável. A qualidade é criada durante o cultivo e durante a secagem, não depois através de descontaminação. Esta última não resolve o problema, apenas o mascara. Esporos de Aspergillus não são necessariamente eliminados, o risco de micotoxinas é ignorado, e alguns procedimentos até aumentam o risco de crescimento microbiano secundário.

Agravando a situação está o fato de que a monografia de Cannabis na Farmacopeia Europeia ainda não contém limites microbiológicos específicos. Para uso oral via decocção, a Categoria B do Capítulo 5.1.8 é suficiente, alcançável com boa higiene e secagem. Para uso inalatório, as autoridades atualmente exigem os requisitos mais rigorosos do Capítulo 5.1.4 (inalação e nebulização). Isso não é apropriado em minha opinião, porque a redução microbiana induzida por calor ocorre naturalmente durante a vaporização. Na prática, porém, esse requisito faz com que muitas flores se tornem comercializáveis apenas através de descontaminação.

Pergunta 3, Procedimento do BfArM

A irradiação ionizante é o padrão validado na UE, mas requer procedimentos de aprovação e instalações certificadas por GMP. Quão significativo é o procedimento de solicitação do BfArM em sua forma atual, e onde você vê especificamente lacunas nos requisitos ou em sua aplicação pelas autoridades?

Dr. Veit: Considero os requisitos estabelecidos pelo BfArM no contexto de aprovação como apropriados. Eles podem servir geralmente como guia para que informações, dados, avaliações e avaliações de risco devem existir para procedimentos de descontaminação. Além disso, através de nosso grupo de especialistas, apresentamos um pedido de revisão da monografia de flores de cannabis ao EDQM. Este foi agora discutido pelo Grupo 13B e pela Comissão, e espero que nossas sugestões sejam implementadas na monografia em breve.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 1, Introdução ao tema

Você vem da garantia de qualidade farmacêutica e trabalha com temas de GMP há 25 anos. Como você acabou exatamente no tema Cannabis Medicinal, e o que o mantém neste tema hoje?

Dr. Veit: Meu campo de especialidade é a qualidade de medicamentos fitoterápicos, também da minha época como docente universitário. Quando os primeiros projetos de certificação GMP com fabricantes de cannabis canadenses começaram, eu estava envolvido como especialista, e desde então o tema não me largou. O atrativo: com cannabis medicinal você precisa repensar completamente os requisitos de GMP existentes e as diretrizes da EMA. Cultivo em ambiente fechado, um conceito especial de lote, mas sobretudo o fato de que inflorescências individuais são usadas sem trituração, isto último torna impossível retirar uma amostra verdadeiramente representativa. Isso, por sua vez, significa: a qualidade microbiológica não pode ser verificada com certeza, mas deve ser garantida por medidas de higiene adequadas, bem como secagem, armazenamento e transporte apropriados.

O que me mantém no tema hoje é o fato de que na prática esses requisitos são sistematicamente contornados, como quando apenas a última etapa de secagem ocorre na Europa sob GMP e o produto é importado antes como matéria-prima vegetal. À luz das múltiplas questões, fundamos um grupo de especialistas sob o guarda-chuva da Sociedade Farmacêutica Alemã, cuja presidência compartilho com a Profa. Susanne Alban.

Pergunta 2, Delta ao longo da cadeia de valor

A recomendação da EMA (HMPC/95714/2013) exige principalmente medidas higiênicas ao longo da cadeia de valor e vê a descontaminação apenas como última ratio. Na prática, porém, ela se torna a regra. Onde você vê a maior lacuna entre a expectativa e a realidade: no cultivo, na secagem, no processamento ou no armazenamento?

Dr. Veit: Da minha perspectiva, a lacuna emerge em toda a cadeia de valor, maior ou menor dependendo da operação e das pessoas envolvidas. O mais crítico é a fase pós-colheita até a secagem e a própria secagem, mas aparar, armazenamento e embalagem também têm impacto considerável na qualidade microbiológica. Até a escolha de materiais de embalagem pode ser um problema.

Um artigo de revisão abrangente e acesso aberto sobre risco de contaminação de flores de cannabis com fungos e micotoxinas, publicado em 2023 no Frontiers in Microbiology, resume bem a situação: o risco de contaminação é considerável. A qualidade é criada durante o cultivo e durante a secagem, não depois através de descontaminação. Esta última não resolve o problema, apenas o mascara. Esporos de Aspergillus não são necessariamente eliminados, o risco de micotoxinas é ignorado, e alguns procedimentos até aumentam o risco de crescimento microbiano secundário.

Agravando a situação está o fato de que a monografia de Cannabis na Farmacopeia Europeia ainda não contém limites microbiológicos específicos. Para uso oral via decocção, a Categoria B do Capítulo 5.1.8 é suficiente, alcançável com boa higiene e secagem. Para uso inalatório, as autoridades atualmente exigem os requisitos mais rigorosos do Capítulo 5.1.4 (inalação e nebulização). Isso não é apropriado em minha opinião, porque a redução microbiana induzida por calor ocorre naturalmente durante a vaporização. Na prática, porém, esse requisito faz com que muitas flores se tornem comercializáveis apenas através de descontaminação.

Pergunta 3, Procedimento do BfArM

A irradiação ionizante é o padrão validado na UE, mas requer procedimentos de aprovação e instalações certificadas por GMP. Quão significativo é o procedimento de solicitação do BfArM em sua forma atual, e onde você vê especificamente lacunas nos requisitos ou em sua aplicação pelas autoridades?

Dr. Veit: Considero os requisitos estabelecidos pelo BfArM no contexto de aprovação como apropriados. Eles podem servir geralmente como guia para que informações, dados, avaliações e avaliações de risco devem existir para procedimentos de descontaminação. Além disso, através de nosso grupo de especialistas, apresentamos um pedido de revisão da monografia de flores de cannabis ao EDQM. Este foi agora discutido pelo Grupo 13B e pela Comissão, e espero que nossas sugestões sejam implementadas na monografia em breve.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.

Pergunta 1, Introdução ao tema

Você vem da garantia de qualidade farmacêutica e trabalha com temas de GMP há 25 anos. Como você acabou exatamente no tema Cannabis Medicinal, e o que o mantém neste tema hoje?

Dr. Veit: Meu campo de especialidade é a qualidade de medicamentos fitoterápicos, também da minha época como docente universitário. Quando os primeiros projetos de certificação GMP com fabricantes de cannabis canadenses começaram, eu estava envolvido como especialista, e desde então o tema não me largou. O atrativo: com cannabis medicinal você precisa repensar completamente os requisitos de GMP existentes e as diretrizes da EMA. Cultivo em ambiente fechado, um conceito especial de lote, mas sobretudo o fato de que inflorescências individuais são usadas sem trituração, isto último torna impossível retirar uma amostra verdadeiramente representativa. Isso, por sua vez, significa: a qualidade microbiológica não pode ser verificada com certeza, mas deve ser garantida por medidas de higiene adequadas, bem como secagem, armazenamento e transporte apropriados.

O que me mantém no tema hoje é o fato de que na prática esses requisitos são sistematicamente contornados, como quando apenas a última etapa de secagem ocorre na Europa sob GMP e o produto é importado antes como matéria-prima vegetal. À luz das múltiplas questões, fundamos um grupo de especialistas sob o guarda-chuva da Sociedade Farmacêutica Alemã, cuja presidência compartilho com a Profa. Susanne Alban.

Pergunta 2, Delta ao longo da cadeia de valor

A recomendação da EMA (HMPC/95714/2013) exige principalmente medidas higiênicas ao longo da cadeia de valor e vê a descontaminação apenas como última ratio. Na prática, porém, ela se torna a regra. Onde você vê a maior lacuna entre a expectativa e a realidade: no cultivo, na secagem, no processamento ou no armazenamento?

Dr. Veit: Da minha perspectiva, a lacuna emerge em toda a cadeia de valor, maior ou menor dependendo da operação e das pessoas envolvidas. O mais crítico é a fase pós-colheita até a secagem e a própria secagem, mas aparar, armazenamento e embalagem também têm impacto considerável na qualidade microbiológica. Até a escolha de materiais de embalagem pode ser um problema.

Um artigo de revisão abrangente e acesso aberto sobre risco de contaminação de flores de cannabis com fungos e micotoxinas, publicado em 2023 no Frontiers in Microbiology, resume bem a situação: o risco de contaminação é considerável. A qualidade é criada durante o cultivo e durante a secagem, não depois através de descontaminação. Esta última não resolve o problema, apenas o mascara. Esporos de Aspergillus não são necessariamente eliminados, o risco de micotoxinas é ignorado, e alguns procedimentos até aumentam o risco de crescimento microbiano secundário.

Agravando a situação está o fato de que a monografia de Cannabis na Farmacopeia Europeia ainda não contém limites microbiológicos específicos. Para uso oral via decocção, a Categoria B do Capítulo 5.1.8 é suficiente, alcançável com boa higiene e secagem. Para uso inalatório, as autoridades atualmente exigem os requisitos mais rigorosos do Capítulo 5.1.4 (inalação e nebulização). Isso não é apropriado em minha opinião, porque a redução microbiana induzida por calor ocorre naturalmente durante a vaporização. Na prática, porém, esse requisito faz com que muitas flores se tornem comercializáveis apenas através de descontaminação.

Pergunta 3, Procedimento do BfArM

A irradiação ionizante é o padrão validado na UE, mas requer procedimentos de aprovação e instalações certificadas por GMP. Quão significativo é o procedimento de solicitação do BfArM em sua forma atual, e onde você vê especificamente lacunas nos requisitos ou em sua aplicação pelas autoridades?

Dr. Veit: Considero os requisitos estabelecidos pelo BfArM no contexto de aprovação como apropriados. Eles podem servir geralmente como guia para que informações, dados, avaliações e avaliações de risco devem existir para procedimentos de descontaminação. Além disso, através de nosso grupo de especialistas, apresentamos um pedido de revisão da monografia de flores de cannabis ao EDQM. Este foi agora discutido pelo Grupo 13B e pela Comissão, e espero que nossas sugestões sejam implementadas na monografia em breve.

Pergunta 4, Procedimentos alternativos

Procedimentos alternativos como plasma, ozônio, RFD ou métodos baseados em micro-ondas estão ganhando participação de mercado. Quais, na sua opinião, estão insuficientemente qualificados ou validados para uso em cannabis medicinal, e como um especialista reconhece isso?

Dr. Veit: Após a proibição da fumigação com óxido de etileno de drogas vegetais em 1991, os fabricantes de fitofarmácos precisavam urgentemente de alternativas. Hoje, com base nos dados atuais, a irradiação gama com Cobalto-60 é considerada muito eficaz: alcança os rigorosos requisitos Ph.-Eur.-5.1.4 sem alterar conteúdos de THC ou CBD (entre outros, Hazekamp 2016). Um avanço é o procedimento E-Beam com acelerador de elétrons, que atinge o objetivo em tempo ainda mais curto. Ambos os procedimentos exigem operações especializadas com autorização própria de fabricação e supervisão GMP regulatória, e o tratamento pode até ocorrer no recipiente final.

Além disso, vários outros procedimentos estão sendo testados ou implementados: raios X (emissores de raios X), que devido às suas dimensões também podem ser integrados em um processo de fabricação, mas assim como emissores gama e beta estão sujeitos à AMRadV. Radiofrequência, um processo térmico que faz as moléculas de água nas flores vibrarem, gerando calor. Plasma frio, que utiliza moléculas de gás ionizadas como oxidante, destruindo assim as paredes celulares de microrganismos. Ozônio, um forte oxidante, mas já tóxico em concentrações baixas para humanos. E procedimentos térmicos como o procedimento vácuo-vapor-vácuo, conhecido na prática como Biosteril.

Importante: todos esses procedimentos são etapas críticas de fabricação. Exigem avaliação abrangente de benefício-risco, bem como qualificação GMP completa de equipamentos e validação de processo. Se isso é realmente feito na prática antes da entrada no mercado é outra questão.

Pergunta 5, Riscos concretos

Você menciona em seu anúncio de webinar riscos para qualidade, eficácia e segurança. Pode detalhar com parâmetros específicos o que acontece com a flor quando procedimentos insuficientemente validados são usados?

Dr. Veit: Com flores de cannabis, vários riscos específicos são evidentes. Primeiro: procedimentos com ozônio, peróxido de hidrogênio ou plasma frio podem gerar espécies reativas de oxigênio, que por sua vez podem criar produtos de degradação genotóxicos ou mutagênicos. Isto é particularmente relevante para cannabis porque a acumulação de terpenos e canabinoides ocorre em glândulas externas, os tricomas, protegidos apenas por uma cutícula que espécies reativas de oxigênio penetram facilmente. De terpenos insaturados e canabinoides fenólicos podem surgir, por exemplo, endoperóxidos, que em concentrações muito baixas podem ser genotóxicos.

Segundo: a maioria dos procedimentos de descontaminação danifica ou destrói os próprios tricomas. Isso leva à perda de terpenos voláteis e expõe os canabinoides sensíveis à oxidação ao oxigênio do ar, tanto uma degradação de qualidade quanto uma interferência considerável na estabilidade das flores.

Terceiro: com procedimentos de vapor de água, resíduos de água permanecem nas cavidades das inflorescências. Isto resulta em crescimento microbiano secundário, particularmente infestação por fungos. Isto frequentemente passa despercebido na farmácia porque as inflorescências não são divididas lá, o que carrega risco de contaminação por Aspergillus, com potenciais consequências graves para pacientes imunodeprimidos.

E quarto: a redução de contagem de microrganismos mascara o risco de micotoxinas, porque o aparecimento de micotoxinas sempre acompanha contagens elevadas de fungos.

Pergunta 6, Dados mínimos

Quais dados mínimos de qualificação, validação de processo e estudos de estabilidade um importador ou distribuidor deve exigir de seu parceiro de descontaminação hoje, e o que você realmente vê na prática?

Dr. Veit: Procedimentos de descontaminação são fundamentalmente etapas críticas de fabricação. Exigem qualificação GMP completa de equipamentos e instalações, bem como validação de processo em conformidade com GMP em dois níveis de dados.

No nível de processo, redução reproduzível de microrganismos em flores realmente contaminadas deve ser demonstrada, a redução logarítmica em diferentes lotes com morfologia e carga microbiana variáveis, para bactérias, fungos e esporos. No nível do produto, deve ser comprovado que o procedimento não tem efeitos redutores de qualidade: integridade dos tricomas, conteúdo e perfil de canabinoides e terpenos, teor de água, atividade de água, sem crescimento microbiano secundário, estabilidade adequada. Importante: dados obtidos com outros materiais como alimentos não podem ser transferidos para flores de cannabis.

O que vejo na prática é desanimador: essas tarefas são feitas apropriadamente raramente. Especialmente no exterior, a descontaminação frequentemente ocorre em operações que não estão nem sob supervisão GMP. Se um importador ou distribuidor não exigir esses dados em detalhe de seu parceiro de descontaminação, está importando um produto cuja etapa crítica de fabricação é descontrolada.

Pergunta 7, Responsabilidade na cadeia de valor

As responsabilidades na cadeia de valor do cultivo até a dispensação na farmácia estão atualmente distribuídas de forma ambígua. Em caso de danos, quem é realista responsável: a operação de cultivo, o distribuidor, a QP certificadora ou finalmente a farmácia dispensadora?

Dr. Veit: A responsabilidade GMP pela qualificação e validação de processo de procedimentos de descontaminação claramente pertence ao detentor da autorização de fabricação, não ao cliente, isso decorre inequivocamente do Anexo 15 do Guia GMP da UE. Quem negligencia validação específica do produto de descontaminação comete uma grave violação de GMP em conflito direto com sua própria autorização de fabricação. Também § 13 Abs. 5 AMWHV em conexão com § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG explicitamente exige trabalho de acordo com o estado da arte e da técnica.

A responsabilidade legal pela fabricação em conformidade com GMP recai sobre o detentor da colocação no mercado e a Pessoa Qualificada que libera. No contexto da liberação de lote de acordo com § 16 AMWHV, todas as medidas de garantia de qualidade devem ser submetidas a avaliação. § 17 AMWHV deixa claro que o teste não inclui apenas análise de ativo, mas todas as verificações necessárias para a qualidade do produto. Procedimentos de descontaminação são etapas críticas de processo e portanto devem ser avaliados pela QP a cada certificação de lote.

Minha posição é clara: lotes cuja descontaminação não foi realizada apropriadamente não devem ser liberados. Nosso grupo de especialistas está preparando um white paper que deve esclarecer a situação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias.

Pergunta 8, Verificação de plausibilidade em farmácias

Qual é o papel da verificação de plausibilidade nas farmácias na colocação no mercado de flores de cannabis descontaminadas, e o que farmacêuticos devem verificar concretamente antes de cada dispensação, além do protocolo de verificação padrão?

Dr. Veit: Como as farmácias formalmente atuam como colocadores no mercado, devem confiar na diligência da QP que libera, e simultaneamente exigir ativamente mais do que o protocolo de verificação padrão prescreve. Concretamente: o certificado de análise deve indicar se uma descontaminação ocorreu e se foi realizada em conformidade com GMP.

As farmácias devem qualificar abrangentemente seus fornecedores. Idealmente, três informações estão estabelecidas antes de cada pedido. Primeiro, que o cultivo seguiu GACP, com o nome da operação de cultivo. Segundo, que o processamento pós-colheita, secagem, aparação, no país de origem ocorre sob GMP, e que a operação de cultivo em si tem autorização de fabricação GMP, não apenas o importador. Isso pode ser pesquisado na base de dados EUDRA-GMDP da EMA. Lá você rapidamente vê que alguns países não têm uma única operação correspondentemente certificada, Lesoto por exemplo, e que muitas flores canadenses oferecidas no mercado alemão vêm de cultivadores que não possuem autorização de fabricação GMP. E terceiro: se uma descontaminação ocorreu, qual procedimento foi usado e se a operação de descontaminação possui a autorização GMP necessária.

Fornecedores sérios devem tornar esses documentos disponíveis como download em seu site. Flores cuja carga microbiana não corresponde à Categoria B do Capítulo 5.1.8 não têm qualidade apropriada. A dispensação dos chamados corredores curtos que violam esses limites coloca pacientes em risco e, em minha opinião, é uma violação dos deveres de cuidado da ordenança de operação de farmácia.

Pergunta 9, Harmonização na UE

Harmonização na UE dos requisitos é um objetivo explícito de seu webinar. Quanto progresso Alemanha, Áustria, Países Baixos, República Tcheca e Suíça fizeram no reconhecimento mútuo ou avaliação conjunta de procedimentos de descontaminação, e onde você vê o caminho mais curto para uma prática uniforme?

Dr. Veit: Um primeiro passo importante seria a adição de uma Declaração de Produção na monografia Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusemos em nosso pedido de revisão ao EDQM. As disposições da monografia são vinculativas em todos os estados-membros da UE, portanto seria efetivamente na UE inteira.

Na Alemanha, com a próxima reforma da MedCanG, a autorização a ser concedida pelo BfArM também poderia ser vinculada ao fato de que a fabricação das flores a partir da secagem ocorre sob GMP. Isso tornaria todas as medidas de redução microbiana automaticamente obrigatórias sob GMP. Já apresentamos uma solicitação correspondente.

Paralelamente, nosso grupo de especialistas na DPhG está trabalhando em um white paper abrangente que deve servir como orientação para autoridades supervisoras, QPs e farmácias por um lado e iniciar uma discussão mais ampla no público especializado por outro.

Pergunta 10, Autopreservação para pacientes

Qual é a uma coisa que pacientes recebendo cannabis medicinal devem concretamente perguntar antes da dispensação em sua farmácia, como autopreservação pragmática, enquanto a harmonização regulatória ainda não está em vigor?

Dr. Veit: Pacientes têm uma reivindicação clara por flores de qualidade impecável, especialmente dadas as riscos descritos. Isso é garantido principalmente onde flores foram fabricadas com medidas higiênicas apropriadas e conceitos de garantia de qualidade, e portanto não precisam de descontaminação. Isso também pode se refletir no preço.

Com flores muito baratas, a probabilidade é muito maior de que entraram no mercado via GMP-Washing ou outros processos de fabricação inadequados. Pragmaticamente, isso significa: quem quer autopreservação honesto não deve se orientar exclusivamente pelo preço, e deve perguntar na farmácia de onde vêm as flores e como o fabricante garante a qualidade microbiológica.