Descontaminación microbiana de cannabis medicinal: Dónde se queda atrás la industria de la UE regulatoriamente y quién es responsable

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 3, Procedimiento BfArM

La radiación ionizante es el estándar validado en la UE, pero requiere procedimientos de aprobación e instalaciones certificadas por GMP. ¿Qué tan confiable es el procedimiento de solicitud actual del BfArM, y dónde ve específicamente lagunas en los requisitos o su aplicación por las autoridades?

Dr. Veit: Considero que los requisitos especificados por el BfArM en el marco de la aprobación son apropiados. En general, pueden servir como una guía para qué información, datos, evaluaciones y evaluaciones de riesgos deberían estar disponibles para los procedimientos de descontaminación. Además, a través de nuestro grupo de expertos presentamos una solicitud de revisión de la monografía de flores de cannabis ante la EDQM. Esto ha sido considerado por el Grupo 13B y la Comisión, y espero que nuestras propuestas se implementen en la monografía en breve.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 2, Brecha en la cadena de valor

La recomendación de la EMA (HMPC/95714/2013) requiere principalmente medidas higiénicas a lo largo de la cadena de valor y ve la descontaminación solo como la última opción. Sin embargo, en la práctica se convierte en la regla. ¿Dónde ve la mayor brecha entre la expectativa y la realidad: en el cultivo, el secado, el procesamiento o el almacenamiento?

Dr. Veit: En mi opinión, la brecha surge en toda la cadena de valor, a veces más grande, a veces más pequeña según la empresa y las personas involucradas. La más crítica es la fase posterior a la cosecha hasta el secado y el secado en sí, pero también el recorte, el almacenamiento y el empaque tienen un impacto considerable en la calidad microbiológica. Incluso la elección de los materiales de embalaje puede ser un problema.

Una revisión exhaustiva de acceso abierto sobre el riesgo de contaminación de flores de cannabis con hongos y micotoxinas, publicada en 2023 en Frontiers in Microbiology, resume la situación: el riesgo de contaminación es considerable. La calidad se crea durante el cultivo y el secado, no posteriormente mediante descontaminación. Esta última no cura el problema, sino que lo disfraza. Las esporas de Aspergillus no se eliminan necesariamente, el riesgo de micotoxinas se pasa por alto, y algunos procedimientos incluso aumentan el riesgo de crecimiento microbiano secundario.

Como agravante, la monografía de cannabis en la Farmacopea Europea actualmente no contiene límites microbiológicos específicos. Para uso oral mediante decocción, la categoría B del capítulo 5.1.8 es suficiente, algo alcanzable con buena higiene y secado. Para uso inhalatorio, las autoridades actualmente requieren los requisitos más estrictos del capítulo 5.1.4 (inhalación y nebulización). En mi opinión, esto no es apropiado porque la reducción de gérmenes inducida por el calor ocurre de todos modos durante la vaporización. Sin embargo, en la práctica este requisito significa que muchas flores solo se vuelven comercializables mediante descontaminación.

Pregunta 3, Procedimiento BfArM

La radiación ionizante es el estándar validado en la UE, pero requiere procedimientos de aprobación e instalaciones certificadas por GMP. ¿Qué tan confiable es el procedimiento de solicitud actual del BfArM, y dónde ve específicamente lagunas en los requisitos o su aplicación por las autoridades?

Dr. Veit: Considero que los requisitos especificados por el BfArM en el marco de la aprobación son apropiados. En general, pueden servir como una guía para qué información, datos, evaluaciones y evaluaciones de riesgos deberían estar disponibles para los procedimientos de descontaminación. Además, a través de nuestro grupo de expertos presentamos una solicitud de revisión de la monografía de flores de cannabis ante la EDQM. Esto ha sido considerado por el Grupo 13B y la Comisión, y espero que nuestras propuestas se implementen en la monografía en breve.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 1, Introducción al tema

Usted proviene de la garantía de calidad farmacéutica y se ha ocupado de cuestiones de GMP durante 25 años. ¿Cómo llegó exactamente al tema del cannabis medicinal, y qué lo mantiene en este tema hoy?

Dr. Veit: Mi especialidad es la calidad de medicamentos herbales, también desde mi época como profesor universitario. Cuando comenzaron los primeros proyectos de certificación GMP con fabricantes de cannabis canadienses, estuve involucrado como experto, y desde entonces el tema no me ha soltado. Lo atractivo de esto es que con el cannabis medicinal hay que repensar completamente las directrices GMP existentes y las directrices de la EMA. Cultivo en interiores, un concepto de lote especial, pero sobre todo el hecho de que se utilizan inflorescencias individuales sin fragmentación, esto último hace imposible extraer una muestra verdaderamente representativa. Por lo tanto, la calidad microbiológica no puede verificarse sin dudas, sino que debe garantizarse mediante medidas higiénicas adecuadas, así como secado, almacenamiento y transporte apropiados.

Lo que me mantiene en el tema hoy es el hecho de que en la práctica estos requisitos se socavan sistemáticamente, por ejemplo cuando solo el último paso de secado ocurre en Europa bajo GMP y el producto se importa previamente como material vegetal de partida. A la luz de las múltiples cuestiones, fundamos un grupo de expertos bajo el techo de la Sociedad Farmacéutica Alemana, cuya presidencia comparto con la Prof. Susanne Alban.

Pregunta 2, Brecha en la cadena de valor

La recomendación de la EMA (HMPC/95714/2013) requiere principalmente medidas higiénicas a lo largo de la cadena de valor y ve la descontaminación solo como la última opción. Sin embargo, en la práctica se convierte en la regla. ¿Dónde ve la mayor brecha entre la expectativa y la realidad: en el cultivo, el secado, el procesamiento o el almacenamiento?

Dr. Veit: En mi opinión, la brecha surge en toda la cadena de valor, a veces más grande, a veces más pequeña según la empresa y las personas involucradas. La más crítica es la fase posterior a la cosecha hasta el secado y el secado en sí, pero también el recorte, el almacenamiento y el empaque tienen un impacto considerable en la calidad microbiológica. Incluso la elección de los materiales de embalaje puede ser un problema.

Una revisión exhaustiva de acceso abierto sobre el riesgo de contaminación de flores de cannabis con hongos y micotoxinas, publicada en 2023 en Frontiers in Microbiology, resume la situación: el riesgo de contaminación es considerable. La calidad se crea durante el cultivo y el secado, no posteriormente mediante descontaminación. Esta última no cura el problema, sino que lo disfraza. Las esporas de Aspergillus no se eliminan necesariamente, el riesgo de micotoxinas se pasa por alto, y algunos procedimientos incluso aumentan el riesgo de crecimiento microbiano secundario.

Como agravante, la monografía de cannabis en la Farmacopea Europea actualmente no contiene límites microbiológicos específicos. Para uso oral mediante decocción, la categoría B del capítulo 5.1.8 es suficiente, algo alcanzable con buena higiene y secado. Para uso inhalatorio, las autoridades actualmente requieren los requisitos más estrictos del capítulo 5.1.4 (inhalación y nebulización). En mi opinión, esto no es apropiado porque la reducción de gérmenes inducida por el calor ocurre de todos modos durante la vaporización. Sin embargo, en la práctica este requisito significa que muchas flores solo se vuelven comercializables mediante descontaminación.

Pregunta 3, Procedimiento BfArM

La radiación ionizante es el estándar validado en la UE, pero requiere procedimientos de aprobación e instalaciones certificadas por GMP. ¿Qué tan confiable es el procedimiento de solicitud actual del BfArM, y dónde ve específicamente lagunas en los requisitos o su aplicación por las autoridades?

Dr. Veit: Considero que los requisitos especificados por el BfArM en el marco de la aprobación son apropiados. En general, pueden servir como una guía para qué información, datos, evaluaciones y evaluaciones de riesgos deberían estar disponibles para los procedimientos de descontaminación. Además, a través de nuestro grupo de expertos presentamos una solicitud de revisión de la monografía de flores de cannabis ante la EDQM. Esto ha sido considerado por el Grupo 13B y la Comisión, y espero que nuestras propuestas se implementen en la monografía en breve.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 1, Introducción al tema

Usted proviene de la garantía de calidad farmacéutica y se ha ocupado de cuestiones de GMP durante 25 años. ¿Cómo llegó exactamente al tema del cannabis medicinal, y qué lo mantiene en este tema hoy?

Dr. Veit: Mi especialidad es la calidad de medicamentos herbales, también desde mi época como profesor universitario. Cuando comenzaron los primeros proyectos de certificación GMP con fabricantes de cannabis canadienses, estuve involucrado como experto, y desde entonces el tema no me ha soltado. Lo atractivo de esto es que con el cannabis medicinal hay que repensar completamente las directrices GMP existentes y las directrices de la EMA. Cultivo en interiores, un concepto de lote especial, pero sobre todo el hecho de que se utilizan inflorescencias individuales sin fragmentación, esto último hace imposible extraer una muestra verdaderamente representativa. Por lo tanto, la calidad microbiológica no puede verificarse sin dudas, sino que debe garantizarse mediante medidas higiénicas adecuadas, así como secado, almacenamiento y transporte apropiados.

Lo que me mantiene en el tema hoy es el hecho de que en la práctica estos requisitos se socavan sistemáticamente, por ejemplo cuando solo el último paso de secado ocurre en Europa bajo GMP y el producto se importa previamente como material vegetal de partida. A la luz de las múltiples cuestiones, fundamos un grupo de expertos bajo el techo de la Sociedad Farmacéutica Alemana, cuya presidencia comparto con la Prof. Susanne Alban.

Pregunta 2, Brecha en la cadena de valor

La recomendación de la EMA (HMPC/95714/2013) requiere principalmente medidas higiénicas a lo largo de la cadena de valor y ve la descontaminación solo como la última opción. Sin embargo, en la práctica se convierte en la regla. ¿Dónde ve la mayor brecha entre la expectativa y la realidad: en el cultivo, el secado, el procesamiento o el almacenamiento?

Dr. Veit: En mi opinión, la brecha surge en toda la cadena de valor, a veces más grande, a veces más pequeña según la empresa y las personas involucradas. La más crítica es la fase posterior a la cosecha hasta el secado y el secado en sí, pero también el recorte, el almacenamiento y el empaque tienen un impacto considerable en la calidad microbiológica. Incluso la elección de los materiales de embalaje puede ser un problema.

Una revisión exhaustiva de acceso abierto sobre el riesgo de contaminación de flores de cannabis con hongos y micotoxinas, publicada en 2023 en Frontiers in Microbiology, resume la situación: el riesgo de contaminación es considerable. La calidad se crea durante el cultivo y el secado, no posteriormente mediante descontaminación. Esta última no cura el problema, sino que lo disfraza. Las esporas de Aspergillus no se eliminan necesariamente, el riesgo de micotoxinas se pasa por alto, y algunos procedimientos incluso aumentan el riesgo de crecimiento microbiano secundario.

Como agravante, la monografía de cannabis en la Farmacopea Europea actualmente no contiene límites microbiológicos específicos. Para uso oral mediante decocción, la categoría B del capítulo 5.1.8 es suficiente, algo alcanzable con buena higiene y secado. Para uso inhalatorio, las autoridades actualmente requieren los requisitos más estrictos del capítulo 5.1.4 (inhalación y nebulización). En mi opinión, esto no es apropiado porque la reducción de gérmenes inducida por el calor ocurre de todos modos durante la vaporización. Sin embargo, en la práctica este requisito significa que muchas flores solo se vuelven comercializables mediante descontaminación.

Pregunta 3, Procedimiento BfArM

La radiación ionizante es el estándar validado en la UE, pero requiere procedimientos de aprobación e instalaciones certificadas por GMP. ¿Qué tan confiable es el procedimiento de solicitud actual del BfArM, y dónde ve específicamente lagunas en los requisitos o su aplicación por las autoridades?

Dr. Veit: Considero que los requisitos especificados por el BfArM en el marco de la aprobación son apropiados. En general, pueden servir como una guía para qué información, datos, evaluaciones y evaluaciones de riesgos deberían estar disponibles para los procedimientos de descontaminación. Además, a través de nuestro grupo de expertos presentamos una solicitud de revisión de la monografía de flores de cannabis ante la EDQM. Esto ha sido considerado por el Grupo 13B y la Comisión, y espero que nuestras propuestas se implementen en la monografía en breve.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 1, Introducción al tema

Usted proviene de la garantía de calidad farmacéutica y se ha ocupado de cuestiones de GMP durante 25 años. ¿Cómo llegó exactamente al tema del cannabis medicinal, y qué lo mantiene en este tema hoy?

Dr. Veit: Mi especialidad es la calidad de medicamentos herbales, también desde mi época como profesor universitario. Cuando comenzaron los primeros proyectos de certificación GMP con fabricantes de cannabis canadienses, estuve involucrado como experto, y desde entonces el tema no me ha soltado. Lo atractivo de esto es que con el cannabis medicinal hay que repensar completamente las directrices GMP existentes y las directrices de la EMA. Cultivo en interiores, un concepto de lote especial, pero sobre todo el hecho de que se utilizan inflorescencias individuales sin fragmentación, esto último hace imposible extraer una muestra verdaderamente representativa. Por lo tanto, la calidad microbiológica no puede verificarse sin dudas, sino que debe garantizarse mediante medidas higiénicas adecuadas, así como secado, almacenamiento y transporte apropiados.

Lo que me mantiene en el tema hoy es el hecho de que en la práctica estos requisitos se socavan sistemáticamente, por ejemplo cuando solo el último paso de secado ocurre en Europa bajo GMP y el producto se importa previamente como material vegetal de partida. A la luz de las múltiples cuestiones, fundamos un grupo de expertos bajo el techo de la Sociedad Farmacéutica Alemana, cuya presidencia comparto con la Prof. Susanne Alban.

Pregunta 2, Brecha en la cadena de valor

La recomendación de la EMA (HMPC/95714/2013) requiere principalmente medidas higiénicas a lo largo de la cadena de valor y ve la descontaminación solo como la última opción. Sin embargo, en la práctica se convierte en la regla. ¿Dónde ve la mayor brecha entre la expectativa y la realidad: en el cultivo, el secado, el procesamiento o el almacenamiento?

Dr. Veit: En mi opinión, la brecha surge en toda la cadena de valor, a veces más grande, a veces más pequeña según la empresa y las personas involucradas. La más crítica es la fase posterior a la cosecha hasta el secado y el secado en sí, pero también el recorte, el almacenamiento y el empaque tienen un impacto considerable en la calidad microbiológica. Incluso la elección de los materiales de embalaje puede ser un problema.

Una revisión exhaustiva de acceso abierto sobre el riesgo de contaminación de flores de cannabis con hongos y micotoxinas, publicada en 2023 en Frontiers in Microbiology, resume la situación: el riesgo de contaminación es considerable. La calidad se crea durante el cultivo y el secado, no posteriormente mediante descontaminación. Esta última no cura el problema, sino que lo disfraza. Las esporas de Aspergillus no se eliminan necesariamente, el riesgo de micotoxinas se pasa por alto, y algunos procedimientos incluso aumentan el riesgo de crecimiento microbiano secundario.

Como agravante, la monografía de cannabis en la Farmacopea Europea actualmente no contiene límites microbiológicos específicos. Para uso oral mediante decocción, la categoría B del capítulo 5.1.8 es suficiente, algo alcanzable con buena higiene y secado. Para uso inhalatorio, las autoridades actualmente requieren los requisitos más estrictos del capítulo 5.1.4 (inhalación y nebulización). En mi opinión, esto no es apropiado porque la reducción de gérmenes inducida por el calor ocurre de todos modos durante la vaporización. Sin embargo, en la práctica este requisito significa que muchas flores solo se vuelven comercializables mediante descontaminación.

Pregunta 3, Procedimiento BfArM

La radiación ionizante es el estándar validado en la UE, pero requiere procedimientos de aprobación e instalaciones certificadas por GMP. ¿Qué tan confiable es el procedimiento de solicitud actual del BfArM, y dónde ve específicamente lagunas en los requisitos o su aplicación por las autoridades?

Dr. Veit: Considero que los requisitos especificados por el BfArM en el marco de la aprobación son apropiados. En general, pueden servir como una guía para qué información, datos, evaluaciones y evaluaciones de riesgos deberían estar disponibles para los procedimientos de descontaminación. Además, a través de nuestro grupo de expertos presentamos una solicitud de revisión de la monografía de flores de cannabis ante la EDQM. Esto ha sido considerado por el Grupo 13B y la Comisión, y espero que nuestras propuestas se implementen en la monografía en breve.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.

Pregunta 1, Introducción al tema

Usted proviene de la garantía de calidad farmacéutica y se ha ocupado de cuestiones de GMP durante 25 años. ¿Cómo llegó exactamente al tema del cannabis medicinal, y qué lo mantiene en este tema hoy?

Dr. Veit: Mi especialidad es la calidad de medicamentos herbales, también desde mi época como profesor universitario. Cuando comenzaron los primeros proyectos de certificación GMP con fabricantes de cannabis canadienses, estuve involucrado como experto, y desde entonces el tema no me ha soltado. Lo atractivo de esto es que con el cannabis medicinal hay que repensar completamente las directrices GMP existentes y las directrices de la EMA. Cultivo en interiores, un concepto de lote especial, pero sobre todo el hecho de que se utilizan inflorescencias individuales sin fragmentación, esto último hace imposible extraer una muestra verdaderamente representativa. Por lo tanto, la calidad microbiológica no puede verificarse sin dudas, sino que debe garantizarse mediante medidas higiénicas adecuadas, así como secado, almacenamiento y transporte apropiados.

Lo que me mantiene en el tema hoy es el hecho de que en la práctica estos requisitos se socavan sistemáticamente, por ejemplo cuando solo el último paso de secado ocurre en Europa bajo GMP y el producto se importa previamente como material vegetal de partida. A la luz de las múltiples cuestiones, fundamos un grupo de expertos bajo el techo de la Sociedad Farmacéutica Alemana, cuya presidencia comparto con la Prof. Susanne Alban.

Pregunta 2, Brecha en la cadena de valor

La recomendación de la EMA (HMPC/95714/2013) requiere principalmente medidas higiénicas a lo largo de la cadena de valor y ve la descontaminación solo como la última opción. Sin embargo, en la práctica se convierte en la regla. ¿Dónde ve la mayor brecha entre la expectativa y la realidad: en el cultivo, el secado, el procesamiento o el almacenamiento?

Dr. Veit: En mi opinión, la brecha surge en toda la cadena de valor, a veces más grande, a veces más pequeña según la empresa y las personas involucradas. La más crítica es la fase posterior a la cosecha hasta el secado y el secado en sí, pero también el recorte, el almacenamiento y el empaque tienen un impacto considerable en la calidad microbiológica. Incluso la elección de los materiales de embalaje puede ser un problema.

Una revisión exhaustiva de acceso abierto sobre el riesgo de contaminación de flores de cannabis con hongos y micotoxinas, publicada en 2023 en Frontiers in Microbiology, resume la situación: el riesgo de contaminación es considerable. La calidad se crea durante el cultivo y el secado, no posteriormente mediante descontaminación. Esta última no cura el problema, sino que lo disfraza. Las esporas de Aspergillus no se eliminan necesariamente, el riesgo de micotoxinas se pasa por alto, y algunos procedimientos incluso aumentan el riesgo de crecimiento microbiano secundario.

Como agravante, la monografía de cannabis en la Farmacopea Europea actualmente no contiene límites microbiológicos específicos. Para uso oral mediante decocción, la categoría B del capítulo 5.1.8 es suficiente, algo alcanzable con buena higiene y secado. Para uso inhalatorio, las autoridades actualmente requieren los requisitos más estrictos del capítulo 5.1.4 (inhalación y nebulización). En mi opinión, esto no es apropiado porque la reducción de gérmenes inducida por el calor ocurre de todos modos durante la vaporización. Sin embargo, en la práctica este requisito significa que muchas flores solo se vuelven comercializables mediante descontaminación.

Pregunta 3, Procedimiento BfArM

La radiación ionizante es el estándar validado en la UE, pero requiere procedimientos de aprobación e instalaciones certificadas por GMP. ¿Qué tan confiable es el procedimiento de solicitud actual del BfArM, y dónde ve específicamente lagunas en los requisitos o su aplicación por las autoridades?

Dr. Veit: Considero que los requisitos especificados por el BfArM en el marco de la aprobación son apropiados. En general, pueden servir como una guía para qué información, datos, evaluaciones y evaluaciones de riesgos deberían estar disponibles para los procedimientos de descontaminación. Además, a través de nuestro grupo de expertos presentamos una solicitud de revisión de la monografía de flores de cannabis ante la EDQM. Esto ha sido considerado por el Grupo 13B y la Comisión, y espero que nuestras propuestas se implementen en la monografía en breve.

Pregunta 4, Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos como plasma, ozono, RFD o métodos basados en microondas están ganando cuota de mercado. ¿Cuáles considera que actualmente no están suficientemente calificados o validados para su uso en cannabis medicinal, y cómo reconoce un profesional esto?

Dr. Veit: Después de la prohibición de fumigación con óxido de etileno de drogas vegetales en 1991, los fabricantes de medicamentos fitoterápicos necesitaban buscar alternativas con urgencia. Hoy, según datos actuales, la irradiación gamma con Cobalto-60 se considera muy efectiva: logra los estrictos requisitos de Ph.-Eur.-5.1.4 sin cambiar los contenidos de THC o CBD (entre otros, Hazekamp 2016). Un desarrollo posterior es el procedimiento E-Beam con acelerador de electrones, que logra el objetivo en aún menos tiempo. Ambos procedimientos requieren empresas especializadas con su propia autorización de fabricación y supervisión GMP por parte de las autoridades; el tratamiento incluso puede realizarse en el envase final.

Además, se prueban o utilizan cada vez más otros procedimientos: rayos X (emisor de rayos X), que debido a su dimensión también pueden integrarse en un proceso de fabricación, pero están sujetos a la AMRadV al igual que las fuentes de radiación gamma y beta. Radiofrecuencia, es decir, un proceso térmico que hace que las moléculas de agua en las flores vibren y así generen calor. Plasma frío, que utiliza moléculas de gas ionizadas como oxidante y así destruye las paredes celulares de los microorganismos. Ozono, un oxidante fuerte, pero que es humano-tóxico incluso en bajas concentraciones. Y procedimientos térmicos como el procedimiento de vacío-vapor-vacío, conocido en la práctica como Biosteril.

Importante: todos estos procedimientos son pasos críticos de fabricación. Requieren una evaluación exhaustiva de beneficio-riesgo, así como una calificación completa de GMP de los equipos y una validación del proceso. Si esto se realiza realmente en la práctica antes de la introducción en el mercado es otra cuestión.

Pregunta 5, Riesgos específicos

Usted menciona en el anuncio de su seminario web riesgos para la calidad, eficacia y seguridad. ¿Puede especificar en parámetros concretos qué sucede con la flor en procedimientos insuficientemente validados?

Dr. Veit: En las flores de cannabis, varios riesgos específicos son evidentes. Primero: los procedimientos con ozono, peróxido de hidrógeno o plasma frío pueden formar especies de oxígeno reactivas que a su vez pueden generar productos de degradación genotóxicos o mutagénicos. Esto es particularmente relevante para el cannabis porque la acumulación de terpenos y cannabinoides ocurre en glándulas externas, los tricomas, que están protegidos solo por una cutícula que las especies de oxígeno penetran fácilmente. De los terpenos insaturados y cannabinoides fenólicos pueden surgir así, por ejemplo, endoperóxidos que en concentraciones muy bajas pueden ser genotóxicos.

Segundo: la mayoría de los procedimientos de descontaminación dañan o destruyen los tricomas en sí. Esto conduce a la pérdida de terpenos volátiles y expone los cannabinoides sensibles a la oxidación al oxígeno del aire, tanto una degradación de la calidad como una interferencia considerable en la estabilidad de las flores.

Tercero: en los procedimientos con vapor de agua, permanecen residuos de agua en las cavidades de los tallos florales. Esto crea crecimiento microbiano secundario, particularmente infecciones por hongos. Esto a menudo pasa desapercibido en la farmacia porque los tallos florales no se dividen allí, lo cual conlleva el riesgo de contaminación por Aspergillus, con posibles consecuencias graves para pacientes inmunocomprometidos.

Y cuarto: la reducción de recuentos microbianos oculta el riesgo de micotoxinas, porque la aparición de micotoxinas siempre va acompañada de recuentos elevados de hongos.

Pregunta 6, Datos mínimos

¿Qué datos mínimos de calificación, validación de procesos y estudios de estabilidad debe exigir hoy un importador o distribuidor obligatoriamente a su socio de descontaminación, y qué ve realmente en la práctica?

Dr. Veit: Los procedimientos de descontaminación son fundamentalmente pasos críticos de fabricación. Requieren una calificación completa de GMP de equipos e instalaciones, así como una validación del proceso conforme a GMP con dos niveles de datos.

A nivel del proceso, debe demostrarse una reducción reproducible de gérmenes en flores realmente contaminadas, la reducción logarítmica en diferentes lotes con diferentes morfologías y cargas microbianas, tanto para bacterias, hongos como esporas. A nivel del producto, debe demostrarse que el procedimiento no tiene efectos degradantes de la calidad: integridad del tricoma, contenido de cannabinoides y terpenos así como huella dactilar, contenido de agua, actividad de agua, sin crecimiento microbiano secundario, estabilidad suficiente. Importante: los datos obtenidos con otros materiales como alimentos no se pueden transferir a las flores de cannabis.

Lo que veo en la práctica es desalentador: estas tareas rara vez se realizan adecuadamente. Especialmente en el extranjero, la descontaminación a menudo ocurre en empresas que ni siquiera están bajo supervisión de GMP. Si un importador o distribuidor no exige estos datos en detalle a su socio de descontaminación, importa un producto cuyo paso crítico de fabricación está descontrolado.

Pregunta 7, Responsabilidad en la cadena de valor

Las responsabilidades en la cadena de valor desde el cultivo hasta la distribución en la farmacia actualmente están distribuidas de manera poco clara. ¿Quién es responsable realisticamente en caso de daño: la empresa cultivadora, el distribuidor, la QP certificadora o finalmente la farmacia que distribuye?

Dr. Veit: La responsabilidad de GMP para la calificación y validación del proceso de procedimientos de descontaminación recae inequívocamente en el titular de la autorización de fabricación, no en el cliente; esto se deduce indudablemente del Anexo 15 de la Guía de GMP de la UE. Quien omita una validación específica del producto de la descontaminación comete una grave violación de GMP que está en directo conflicto con su propia autorización de fabricación. El § 13 párrafo 5 AMWHV en conexión con § 14 párrafo 1 No. 6a AMG también exige explícitamente trabajar de acuerdo con el estado de la ciencia y la tecnología.

La responsabilidad legal de la fabricación conforme a GMP recae en el responsable de la comercialización y en la Qualified Person que autoriza el lote. En el marco de la liberación de lotes según § 16 AMWHV, todas las medidas de garantía de calidad deben ser evaluadas. El § 17 AMWHV deja claro que la prueba no solo abarca análisis de principios activos, sino todas las verificaciones necesarias para la calidad del producto. Los procedimientos de descontaminación son pasos críticos del proceso y por lo tanto deben ser evaluados por la QP en cada certificación de lote.

Mi posición es clara: los lotes cuya descontaminación no se realizó adecuadamente no deben ser liberados. Nuestro grupo de expertos está preparando un White Paper que debe explicar la situación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias.

Pregunta 8, Verificación de plausibilidad en farmacias

¿Qué papel juega la verificación de plausibilidad en la farmacia en la comercialización de flores de cannabis descontaminadas, y qué deben verificar realmente los farmacéuticos antes de cada distribución, más allá del protocolo de prueba estándar?

Dr. Veit: Dado que las farmacias formalmente actúan como responsables de la comercialización, deben confiar en el cuidado de la QP que autoriza el lote y simultáneamente exigir activamente más de lo que prescribe el protocolo de prueba estándar. Concretamente: el certificado de análisis debe indicar si se realizó descontaminación y si esta se realizó de conformidad con GMP.

Las farmacias deben calificar exhaustivamente a sus proveedores. Idealmente, tres información están fijas antes de cada pedido. Primero, que el cultivo se realizó bajo GACP, con el nombre de la empresa cultivadora. Segundo, que el procesamiento postcosecha, secado, recorte, en el país de origen se realiza bajo GMP, y que la empresa cultivadora en sí tiene una autorización de fabricación GMP, no solo el importador. Esto puede investigarse en la base de datos EUDRA-GMDP de la EMA. También se puede ver rápidamente que algunos países no tienen una sola empresa debidamente certificada, Lesoto por ejemplo, y que muchas flores de Canadá ofrecidas en el mercado alemán provienen de productores que no poseen su propia autorización de fabricación GMP. Y tercero: si se realizó descontaminación, qué procedimiento se utilizó y si la empresa de descontaminación posee la autorización de fabricación GMP necesaria.

Los proveedores serios deben proporcionar estos documentos como descarga en su sitio web. Las flores cuya carga microbiana no cumple con la categoría B del capítulo 5.1.8 no tienen calidad apropiada. La distribución de los llamados „short runners“ que exceden estos límites pone en peligro a los pacientes y, en mi opinión, es una violación de los deberes de diligencia de la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias.

Pregunta 9, Armonización en la UE

La armonización de requisitos en la UE es un objetivo declarado de su seminario web. ¿Hasta qué punto están Alemania, Austria, Países Bajos, República Checa y Suiza en el reconocimiento mutuo o en la evaluación conjunta de procedimientos de descontaminación, y dónde ve el camino más corto hacia una práctica uniforme?

Dr. Veit: Un primer paso importante sería la adición de una Production Statement en la monografía Ph.-Eur. de flores de cannabis, como propusimos en nuestra solicitud de revisión a la EDQM. Los requisitos de la monografía son vinculantes en todos los estados miembros de la UE, por lo que sería directamente efectivo en toda la UE.

En Alemania, con la próxima novela de la MedCanG, también podría vincularse la autorización otorgada por el BfArM a que la fabricación de flores a partir del secado se realice bajo GMP. Esto haría que todas las medidas de reducción de gérmenes fueran automáticamente obligatorias bajo GMP. Ya hemos presentado una solicitud correspondiente.

En paralelo, nuestro grupo de expertos en la DPhG está trabajando en un White Paper exhaustivo que debe servir tanto como orientación para las autoridades de supervisión, QPs y farmacias, como para iniciar una discusión más amplia en la comunidad profesional.

Pregunta 10, Autoprotección para pacientes

¿Cuál es la una cosa que los pacientes que reciben cannabis medicinal deben preguntar concretamente antes de la distribución en su farmacia, como autoprotección pragmática, mientras la armonización regulatoria aún no está en su lugar?

Dr. Veit: Los pacientes tienen un claro derecho a flores de calidad impecable, especialmente dado los riesgos descritos. Esto se garantiza principalmente donde las flores se han fabricado con medidas higiénicas adecuadas y conceptos de garantía de calidad, por lo que ni siquiera necesitan descontaminación. Esto también puede reflejarse en el precio.

Con flores muy económicas, la probabilidad es significativamente mayor de que hayan llegado al mercado a través de GMP-Washing u otros procesos de fabricación inapropiados. En términos pragmáticos, esto significa: quién quiera una autoprotección honesta no debe orientarse exclusivamente por el precio, y debe preguntar en la farmacia de dónde provienen las flores y cómo el fabricante asegura la calidad microbiológica.