Wie weit ist der deutsche Markt im Bereich der innovativen Darreichungsformen?
Seit dem Jahr 2017 ist es möglich, dass schwerwiegend erkrankte Patienten medizinisches Cannabis auf einem Betäubungsmittelrezept verordnet bekommen können. Unter bestimmten Voraussetzungen kann ein Patient Cannabinoide in Form von Fertigarzneimitteln oder Rezepturarzneimitteln vom Arzt verschrieben bekommen.
Hierbei liegt der größte Markt im Rezepturarzneimittelbereich, in dem eine symptomorientierte No-Label Therapie angewendet wird und keine Zulassung eines Produktes für eine bestimmte Indikation vorliegt.
Hierbei sind neben dem isolierten THC-Produkt Dronabinol, hauptsächlich Cannabisblüten und Cannabis-Breitspektrum Extrakte als dominierende Produktgruppen vorhanden. Cannabisblüten wie auch Cannabisextrakte sind die beiden Produktformen, die im deutschen Arzneibuch eine eigene Monografie besitzen und im NRF/DAC in bestimmten plausiblen Rezepturformen aufgelistet sind.
Cannabisblüten können entweder direkt in unverarbeiteter Form an den Patienten abgegeben werden oder in Form einer Zubereitung. Hierbei wird ein massenbasierter Prozess durchgeführt und die Cannabisblüten für motorisch eingeschränkte geriatrische Patienten homogen zerkleinert und anschließend gesiebt. Anschließend werden die zerkleinerten Cannabisblüten in die zu vaporisierende Form gebracht und in die Mighty Medic Kapseln gefüllt.
Es liegt eine große Anzahl verschiedener Cannabisblüten auf dem deutschen medizinischen Cannabismarkt vor, viele White-Label-Produkte, aber auch viele verschiedene Strains in unterschiedlichen Qualitätsstufen. Hierbei ist hervorzuheben, dass wir von industriell angebauten Cannabisblüten bis Craft Cannabis alle möglichen Qualitätsstufen in der Apotheke vorliegen haben und dem Patienten zur Verfügung stellen können. In den häufigsten Fällen werden Cannabisblüten in unzerkleinerter Form an den Patienten abgegeben, da hier die Qualität der Trichome am besten ist und gerade was Intensität des Terpenprofils angeht, ein Vorteil gegenüber zerkleinerten Blüten vorliegt.
Neben den mehr als 300 verschiedenen Cannabisblüten auf dem deutschen medizinischen Cannabismarkt gibt es eine Vielzahl an verschiedenen Cannabis-Breitspektrum Extrakten. Ich nenne es bewusst, Breitspektrum Extrakte, da in den häufigsten Fällen die Extrakte durch CO2- oder Ethanolextraktion produziert werden und hierbei eine Vielzahl an Terpenen verloren gehen, da sie vor der Decarboxylierung nicht isoliert werden.
Deswegen besitzen diese Extrakte kein Vollspektrum mehr, sondern beinhalten vorwiegend die beiden Haupt-Cannabinoide THC und CBD in unterschiedlichen Konzentrationsstufen. Die Konzentration wird eingestellt und die Extrakte werden in raffinierter, aufgereinigter Form mittels MCT-Öls auf die bestimmte Konzentrationsstufe eingestellt. Hierbei unterscheidet man genau wie den Cannabisblüten in drei verschiedene Chemotypen I, II und III; also THC dominante Blüten/Extrakte, THC/CBD ausbalancierte Extrakte und Blüten und CBD dominante Blüten/Extrakte.
Diese Extrakte sind aufgrund der Verarbeitung mit mittelkettigen Triglyceriden nicht vaporisierbar, sondern nur in oraler Form aufzunehmen. Hierbei erzielt man einen Depoteffekt beim Patienten, anders als bei der inhalativen Applikation, bei der der Patient 10-20-fach höhere Plasmakonzentrationen an THC aufweist, aber die Wirkung auch nur 1–3 Stunden anhält.
Beide Darreichungsformen spielen in der gezielten Anwendung beim Patienten eine entscheidende Rolle, da hier sowohl ein direkt einsetzender Effekt als auch ein Steady State Zustand durch eine Depotwirkung erzielt werden kann. Bei vielen Patienten spielt gerade die Kombinationstherapie eine wichtige Rolle, um gezielt die Symptomatik der vorliegenden Indikation zu reduzieren und dem Patienten mehr Lebensqualität zu generieren.
Die beiden großen Produktgruppen der Cannabisblüten und Cannabisextrakte sind seit 2017 die einzigen Produktformen, die in Form von Rezepturarzneimitteln angewendet werden. Eine Vielzahl verschiedener interessanter Produktgruppen fehlen uns leider im bisherigen medizinischen Cannabismarkt. Hierbei sollte man sich an den Märkten in Kanada und anderen Ländern ein Beispiel nehmen, was für interessante Darreichungsformen an den Patienten in Form verschiedener Cannabinoid- und Terpenkonzentrationen den Patienten zur Verfügung gestellt werden. Hierbei ist natürlich wichtig, dass wir die gesetzlichen Regularien, die in Deutschland für den pharmazeutischen Bereich vorliegen, einhalten.
Es wichtig zu verstehen, dass jede Entwicklung im medizinischen Cannabisbereich gerade, was die Entwicklung von Rezepturarzneimitteln anbelangt, an strikte pharmazeutische Regeln geknüpft ist. Hierbei ist es nicht möglich, bei der Herstellung von Edibles zur medizinischen Anwendung auf einen reinen Infusing Prozess zurückzugreifen. Jeder einzeln verwendete Hilfsstoff muss pharmazeutische GMP-Qualität aufweisen und gleichzeitig ein Analysezertifikat eines anerkannten Labors aufweisen. Nur in solch einem Fall kann der Hilfsstoff für die Herstellung von solchen neuen Produktformen verwendet werden.
Seit dem letzten Jahr merkt man bereits spürbare Veränderungen im medizinischen Cannabismarkt, was die Akzeptanz von neuen Produktformen angeht. Hierbei spielen insbesondere potentere Cannabisextrakte, in destillierter Form, eine essenzielle Rolle. Seit Kurzem ein 85 % iges-THC dominantes Destillat auf dem deutschen medizinischen Markt. Dieses Destillat wurde durch superkritische CO2-Extraktion hergestellt, anschließend mittels Winterisierung aufgereinigt und schließlich 3-fach unter Vakuum destilliert, um den Discharch wie Chlorophyll und andere Begleitstoffe abzutrennen, und ein goldgelbes Endprodukt zu erhalten.
Dieses Destillat kann in unterschiedlichen Formen eingesetzt werden. Hauptsächlich, für die Weiterverarbeitung in hochpotente THC-Kapseln, in Form von Suppositorien und vielen weiteren Darreichungsformen an den Patienten als Rezepturarzneimittel Cannabisextrakt in Zubereitung abgegeben werden. Hierbei spielen natürlich auch bestimmte Validierungsprozesse eine wichtige Rolle, gerade was die vollumfängliche Arzneibuchprüfung nach Identität, Reinheit und Gehalt sowie die Erfassung von Stabilitätsdaten angeht. Sobald wir in Deutschland ein zugelassenes Medical Device bekommen, kann man die Destillate auch zur Inhalation anwenden. Da diese nicht mit MCT-Öl auf eine bestimmte Konzentration eingestellt werden, können sie als hoch viskoses Harz vorliegen und direkt zur Vaporisation angewendet werden.
Weitere Produktinnovationen, die seit dem letzten Jahr im medizinischen Cannabismarkt vorhanden sind, sind wasserdispergierfähige Pulvergranulate auf Basis von THC und CBD. Dieses Granulat beruht auf der Basis eines ethanolischen THC-Extraktes, der mit weiteren Hilfsstoffen und CBD zu einem Granulat weiterverarbeitet wird. Dieses Granulat wird in den unterschiedlichen medizinischen Konzentrationsstufen für eine langsame Eintitration des Patienten, in 2,5 mg THC/ 2,5 mg CBD und 5,0 mg THC /5,0 mg CBD hergestellt. Das spielt gerade für Patienten eine Rolle, die aufgrund von Unverträglichkeiten oder Schwierigkeiten in der Dosisapplikation keine öligen Extrakte einnehmen können.
Diese Granulate werden in Form verschiedener fester Darreichungsformen weiterverarbeitet. Sie können entweder direkt verkapselt oder in Form der Zugabe zweier weiterer Hilfsstoffe zu Tabletten gepresst werden. Beide Darreichungsformen spielen in der pharmazeutischen Praxis eine große Rolle, da viele Ärzte, immer noch auf die beliebten festen oralen Darreichungsformen zurückgreifen. Diese werden bevorzugt an schwer kranke Patienten verordnet, da eine konstante, gut steuerbare Dosierung beim Patienten stattfinden kann und eine rationale Pharmakotherapie hinsichtlich der Erzielung eines Steady State Zustandes beim Patienten vorliegt.
Gerade, was die Entwicklung neuer Darreichungsformen auf Basis von Cannabinoiden und Terpenen angeht, muss der Fokus auf Produktformen gelegt werden, die eine rationalere Pharmakotherapie erzielen und gleichzeitig eine bessere Aufnahme in den Körper generieren.
Für die Zukunft spielen hierbei inhalative Extrakte eine essenzielle Rolle sowie weitere orale Darreichungsformen, die eine höhere Bioverfügbarkeit aufweisen, als die 8–15 % Aufnahme, die ein oral aufgenommener ölbasierter Extrakt erzielen kann. Gerade orale Produktformen, die eine Umgehung des First Pass Effektes erzielen, sowie eine höhere Wasserlöslichkeit der Cannabinoide erzielen, stehen hier im Fokus der Forschung.
Eines der größten Probleme im aktuellen medizinischen Einsatz von Cannabinoiden ist die schlechte Bioverfügbarkeit. Eine höhere und konstant bleibende Bioverfügbarkeit vereinfacht die Forschung und würde helfen, Cannabinoide weiter als Behandlungsoption zu stabilisieren. Eine schnell wirkende Alternative für Cannabisblüten könnte auch die mühsame Debatte mit vielen anderen Heilberuflern verbessern und die Debatte über rein medical vs. recreational und dem sogenannten mixed use lösen.
Ein Wirkstoff kann nur dann wirken, wenn er in gelöster Form vorliegt und sobald er am Zielort ankommt. Von der Einnahme bis zum Zielort kämpfen gerade Cannabinoide durch den hohen First Pass Effekt mit einer ausreichenden Bioverfügbarkeit. Welche Menge an Cannabinoiden hierbei systemisch aufgenommen wird und tatsächlich in den Blutkreislauf gelangt und dem Körper zur Verfügung gestellt wird, wird als Bioverfügbarkeit beschrieben.
Zukünftig ist es wichtig, neue Technologien einzusetzen, um besser bioverfügbar gemachte Cannabinoide mit einer ausreichenden Wirksamkeit und Sicherheit zu entwickeln. Bereits im Markt befindliche Darreichungsformen wie ölige Cannabisextrakte weisen diese hohe Bioverfügbarkeit nicht auf, da die Cannabinoide hier schnell metabolisiert werden, bevor sie am Wirkort ankommen.
Die geringe Wasserlöslichkeit wie auch die Stabilität der Cannabinoide THC und CBD führen dazu, dass oftmals mehr als 90 % der Cannabinoide nicht wirksam dem Körper zur Verfügung gestellt werden. Bei Cannabisblüten zur inhalativen Anwendung unter Umgehung des First Pass Effektes werden dem Körper ca. 30 % der Cannabinoide THC und CBD zur Verfügung gestellt. Der Rest kann ebenfalls nicht aufgenommen werden und steht dem Körper daher nicht zur Verfügung. Um den therapeutischen Effekt von Cannabinoiden zu verbessern, sollte daher auf schnell wirksamere und besser bioverfügbare Darreichungsformen zurückgegriffen werden.
Hierbei spielt die Entwicklung von neuen Drug Delivery Systemen eine entscheidende Rolle. Diese modernen Systeme generieren, dass eine höhere therapeutische Wirkung vorliegen kann und gleichzeitig eine erhöhte Therapiesicherheit für den Patienten vorliegt. Wichtig ist, dass durch die Verbesserung der Löslichkeit der Cannabinoide, die Aufnahme in den Körper gesteigert, gleichzeitig die chemische Stabilität erhöht wird und der First Pass Effekt umgangen wird. Hierbei sollte man sowohl die Entwicklung neuartiger inhalativer als auch oraler Produktformen fördern und hierbei diese dem medizinischen Cannabismarkt in Zukunft zur Verfügung stellen.
Eine der wichtigsten Methoden stellt die Verbesserung der Löslichkeit der Cannabinoide dar. Es stehen hauptsächlich verschiedene Vehikel Systeme im Fokus, die die Cannabinoide wasserlöslicher und somit aufnahmefähiger machen. Ein wichtiger Prozess stellt die Komplexierung durch Cyclodextrine dar. Cyclodextrine sind sechs bis acht Glucose-Zucker-Bausteine, die kreisförmig miteinander verbunden sind. In den Hohlräumen können fettlösliche Wirkstoffe wie die Cannabinoide THC und CBD eingearbeitet werden und einen Komplex bilden. Dieser Komplex nennt sich Wirt-Gast Komplex, wobei das Cyclodextrin der Wirt und die Cannabinoide den Gast darstellen.
Wichtig ist, dass das richtige Cyclodextrin in Labortestungen für die Komplexierung gefunden wird und somit ein bestmögliches Ergebnis erzielt werden kann.
So können die Cannabinoide in Form einer ethanolischen Lösung mit einem in Wasser gelösten Cyclodextrin mit hoher Energieaufbringung gemischt werden. Anschließend würde das Ethanol evaporiert und eine Gefriertrocknung erfolgen. Als Endprodukt könnte man ein wasserlösliches Pulver erhalten. Die Wasserlöslichkeit würde durch die Komplexierung erzeugt und die Bioverfügbarkeit könnte damit erhöht werden des eingearbeiteten Cannabinoids THC oder CBD.
Eine weitere Möglichkeit liegt in der Co-Kristallisation. Hierbei kann man Co-Kristalle erzeugen, um die Löslichkeit fettlöslicher Substanzen zu erhöhen. Ein solcher Effekt wird durch die Kombination von zwei oder mehr chemischen Verbindungen erzielt, die einen neuen kristallinen Komplex bilden.
Eine weitere Option besteht in der sehr energiereichen Methode mit Polylactid Stoffen. Sie bestehen aus vielen, chemisch aneinander gebundenen Milchsäuremolekülen, gehören also zu den Polymeren. Hierbei werden die Cannabinoide ebenfalls in Ethanol gelöst und Polylactid Stoffe in wasserlöslicher Form miteinander gemischt. Unter hoher Energieaufbringung bilden sich Kristalle aus, die nach dem Abdampfen des Ethanols und der Gefriertrocknung eines pulverförmigen Endprodukts ausbilden. Dieses Endprodukt auf Basis der Cannabinoide THC und CBD weist ein erhöhtes Bioverfügbarkeitsprofil auf. Dies basiert auf einer verbesserten Wasserlöslichkeit der Cannabinoide.
Neben diesen Varianten spielen gerade lipidbasierte Trägersysteme eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Löslichkeit und damit Aufnahmefähigkeit der Cannabinoide. Eine der wichtigsten zukünftigen Darreichungsformen liegt in der Verarbeitung der Cannabinoide in Form von Nanoemulsionen. Diese spannende Technologie sorgt für eine erhöhte Bioverfügbarkeit beim Patienten und dient der Löslichkeitsverbesserung der Cannabinoide. Hierbei wird die Oberfläche der Cannabinoide enorm vergrößert. Der Unterschied zu SEDD-Systemen liegt in der mechanischen Zerkleinerung der Tröpfchen. Das stellt einen sehr kontrollierten Prozess dar. Die Tröpfchen mit Partikelgrößen unter 50 nm können erzeugt werden, wobei unter 300 nm schon ausreichen würde, um eine Aufnahmefähigkeit über die Mundschleimhaut zu erzielen. Dies ist neben der Adsorption auf der Resorptionsfläche und der gleichmäßigen Verteilung auf der Mundschleimhaut der essenzielle Faktor für eine gute Resorption und damit einer Umgehung des First Pass Effekts. Je kleiner die Tröpfchen sind, desto höher ist die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs.
Die Nanoemulsion wird durch einen sehr hohen Energieaufwand hergestellt und liefert sehr stabile Emulsionen. Hierbei wird mittels Ultraschallzentrifugierung die Emulsion erzeugt, die im Endprodukt sehr bitter schmeckt. Hierbei ist wichtig, dem Endprodukt gerade bei oralen Darreichungsformen einen Aromastoff auf pharmazeutischer Basis hinzuzugeben.
Nanoemulsionen bieten die Grundlage neben den mizellaren Systemen, wie mit Emulgatoren Lecithin hergestellt werden kann. Weitere Produktformen und besser systemisch wirksame Arzneiformen wie Edibles, Drinkables oder auch Mundstrips könnten für den zukünftigen medizinischen Cannabismarkt produziert werden.
Dies sollte der Fokus sein, da gerade verschiedene Zielgruppen wie jüngere Patienten für eine Basistherapie gerne auf solche Produktformen und nicht auf ölig basierte Extrakte zurückgreifen. Gleichzeitig können hier auch geriatrische Patienten angesprochen werden, die unter Dysphagie (Schluckstörung) leiden und andere Produktformen nicht mehr einnehmen können. Dazu bieten nanoemulgierte Systeme auch die Grundlage für die Entwicklung von hoch pharmazeutischen Darreichungsformen wie Nasenspray, Mundsprays oder auch Vaginal- oder Rektalsuppositorien.
Weitere Möglichkeiten lipidbasierter Trägersysteme liegen in der Entwicklung von liposomalen Systemen mit Cannabinoiden. Das sind kleine Kügelchen, deren Hülle aus einer Lipiddoppelschicht besteht, die unserer eigenen Biomembran einer Zelle sehr nah ist.
Liposomen können daher durch ihre Strukturähnlichkeit mit der Zellmembran fusionieren und so Wirkstoffe direkt in die Zelle schleusen. Auch wird der Abbau von Wirkstoffen durch den Körper verlangsamt, sodass dem Körper eine größere Menge an Wirkstoff zur Verfügung gestellt wird.
SEED-Systeme, sogenannte Self-Emulsifying Drug Delivery Systeme, sind „selbst emulgierende Wirkstoffabgabesysteme“, die die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe ebenfalls verbessern können. Bei Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten können diese selbstständig wirkstoffhaltige Öltröpfchen im Nanometerbereich ausbilden, wodurch die Löslichkeit der Wirkstoffe THC oder CBD effektiv gesteigert werden kann. Je kleiner die Partikel sind, desto schneller lösen sich diese auf und durch die gezielte Oberflächenvergrößerung wird die Resorption deutlich gesteigert.
Neben der Vielzahl an Entwicklungsmöglichkeiten im Bereich der oral zu applizierenden Therapie kann der Fokus in Zukunft auf ein breiteres Spektrum an verschiedenen Extrakten gelegt werden, die sowohl oral mit einem Vollspektrum ausgestattet sind, als auch inhalativen Extrakt Formen dienen. Der inhalative Weg der Extrakt Applikation hängt selbstverständlich eng mit der Entwicklung und Zulassung eines passenden Medical Devices zusammen, sollte aber in Zukunft ein wichtiger Bestandteil der zukünftigen medizinischen Cannabistherapie darstellen. Hier hängt vieles mit der bevorstehenden Reklassifizierung von THC-cannabinoidhaltigen Produkten aus dem BTMG in den normalen RX-Bereich zusammen.
So wird es auch möglich in Zukunft an der Erstellung von validierten Verfahren unter EU-GMP-Bedingungen zu arbeiten und an die ersten medizinischen Hash Produkte zu denken. Diese können monografisch durch das jeweilige Herstellungsverfahren in Vorstufen wie Kief als Extraktform angesehen werden und somit verordnungsfähig sein. Gerade hier sollte in Zukunft überlegt werden, wie man solche Produkte so homogen gestaltet und im Prozess validiert, dass es den jeweiligen Anforderungen an Analytik und Mikrobiologie entspricht, die das Arzneibuch bei Extrakten vorschreibt.
Für mich gehören in Zukunft lösungsmittelfrei extrahierte Produkte wie Rosin-Produkte, in unterschiedlichsten Formen, in den medizinischen Gebrauch. Hierbei sollte gerade das Verfahren der Herstellung von Bubble Hash ins Auge gefasst werden. Dieser Prozess beruht je nach Produktion aus frischen oder getrockneten Pflanzenmaterial auf der Produktion von Live Rosin bzw. Rosin. Dies stellt gerade durch die Darstellung eines Vollspektrums aus Cannabinoiden und Terpenen die Voraussetzung für einen gezielten therapeutischen Effekt beim Patienten dar.
Auch die Herstellung eines Trockenextraktes beruhend auf einer mechanischen Separation der Trichome, dem sogenannten Dry Shift Kief stellt eine wichtige Produktform in Zukunft für gewisse Zielgruppen dar. So kann der THC-Effekt geboostert werden, was gerade bei Schmerzpatienten mit starken Schmerzen von großer Bedeutung sein könnte.
Neben den lösungsmittelbasierten Extraktformen nämlich den standardisiert aufgereinigten Destillaten, die mittels superkritischer CO2-Extraktion oder Ethanolextraktion für den medizinischen Gebrauch erzeugt werden, spielen auch im zukünftigen medizinischen Markt lösungsmittelfrei erzeugte Extrakte eine wichtige Rolle. Diese werden auf Basis eines Vollspektrums an Cannabinoiden und Terpenen, einen deutlich effektiveren intra Entourage Effekt beim Patienten erzielt.
Der zukünftige medizinische Cannabismarkt birgt also viele verschiedene Optionen für das Eröffnen eines neuen Marktes mit neuen Drug Delivery Systemen. Auch die politischen Veränderungen basierend auf der Veränderung des BtM-Status wird hierbei eine essenzielle Rolle spielen und in gewisser Form auch eine Tür öffnen, für die Entwicklung und das Inverkehrbringen neuer Rezepturarzneimittel.
Es bleibt sehr spannend, wie der Markt sich entwickelt und auch wie viel Potenzial und Interesse seitens der Cannabisindustrie in dieses Thema gesetzt wird. Es stellt eine Basis für den medizinischen Bereich dar gerade, weil hier der zukünftige medizinische Cannabismarkt neu geprägt werden könnte.
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